Interested Article - Негомологичное соединение концов

kassidy
  • 2021-03-04
  • 1

Негомологичное соединение концов (слева) и гомологичная рекомбинация (справа) в клетках млекопитающих

Негомологи́чное соедине́ние концо́в , или негомологи́чное воссоедине́ние концо́в ( англ. non-homologous end joining, NHEJ ) — один из путей репарации двунитевых разрывов в ДНК . Негомологичным этот процесс называется потому, что повреждённые концы цепи соединяются лигазой напрямую, не нуждаясь в гомологичном шаблоне, в отличие от процесса гомологичной рекомбинации . NHEJ существенно менее точен, чем гомологичная рекомбинация, и часто он приводит к потере нуклеотидов , транслокациям или слиянию теломер , при этом последние два могут являться признаками опухолевой клетки . NHEJ обнаружен у представителей всех царств живой природы, кроме того, в клетках млекопитающих он служит основным путём репарации двуцепочечных разрывов .

У прокариот

Многие виды бактерий , включая Escherichia coli , не имеют NHEJ, а потому вынуждены полагаться только на гомологичную рекомбинацию в случае повреждения ДНК бактерии. Однако белки , участвующие в NHEJ, были обнаружены у некоторых бактерий, например, у Bacillus subtilis , Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium smegmatis . Бактерии используют исключительно компактную версию NHEJ, где все необходимые действия выполняются всего двумя белками: гетеродимером белка Ku и многофункциональной лигазой / полимеразой / нуклеазой . У микобактерий NHEJ гораздо больше подвержен ошибкам, чем у дрожжей . Многие бактерии, обладающие белками NHEJ, проводят значительную часть своего жизненного цикла в стационарном гаплоидном состоянии, когда шаблон для рекомбинации недоступен и гомологичная рекомбинация невозможна . Возможно, у этих бактерий NHEJ помогает восстанавливать двуцепочечные разрывы, возникающие при высыхании . Corndog и Omega, два родственных бактериофага из Mycobacterium smegmatis , также используют NHEJ, чтобы разомкнуть свой геном во время инфекции .

NHEJ является одним из путей восстановления двуцепочечных разрывов и у архей . У архей NHEJ также включает связывание и удержание концов разрыва белками Ku с последующим застраиванием бреши. У архей Ku связывают концы, которые были «подрезаны» экзонуклеазой так, что образуется выступающий 3'-конец, который может быть продлен за счёт синтеза цепи ДНК с вытеснением старой цепи ДНК-полимеразой .

У эукариот

В отличие от бактерий, эукариотический NHEJ использует обширный ряд белков, участвующих в осуществлении следующих шагов :

  • Распознавание двунитевого разрыва ДНК гетеродимерным белком Ku70 / Ku80 ;
  • Сборка и стабилизация комплекса NHEJ-белков на месте повреждения ДНК;
  • Смыкание концов разрыва и их стабилизация;
  • Активация киназной активности ДНК-зависимой протеинкиназы ( );
  • Процессинг концов разрыва, если требуется;
  • Лигирование концов разрыва;
  • Распад комплекса NHEJ-белков на месте отрепарированного разрыва.

Когда механизм NHEJ неактивен, двунитевые разрывы могут быть устранены альтернативным путём, более подверженным ошибкам, — путём микрогомологичного соединения концов ( англ. microhomology-mediated end joining (MMEJ) ). При этом пути по обе стороны от разрыва сначала образуются короткие гомологичные последовательности (микрогомологи), которые затем подравниваются в ходе репарации .

Связывание и фиксирование концов

У дрожжей комплекс , состоящий из белков Mre11, Rad50 и Xrs2, привлекается в процесс репарации рано и, как предполагается, помогает сцеплять ДНК-концы . Соответствующий комплекс у млекопитающих, известный как комплекс ( MRN ), состоит из белков Mre11, Rad50 и Nbs1 и также вовлекается в NHEJ, но он может действовать и на других этапах процесса, помимо удержания концов разрыва в непосредственной близости друг от друга .

Эукариотический белок Ku представляет собой гетеродимер, состоящий из Ku70 и Ku80 , формирующий комплекс с ДНК-зависимой протеинкиназой, которая есть у млекопитающих, но отсутствует у дрожжей. Белок Ku имеет форму корзинки и «скользит» вдоль ДНК-цепи. По сути, он выступает сенсором, обнаруживающим повреждения ДНК . Он может функционировать и в качестве сайта докинга для других молекул , вовлеченных в NHEJ, а также взаимодействует с комплексом ДНК-лигазы IV и белком .

ДНК-зависимая протеинкиназа DNA-PK

У эукариот центральную роль в NHEJ-репарации и ответе на повреждение ДНК играет ДНК-зависимая протеинкиназа DNA-PK, состоящая из каталитической субъединицы DNA-PKcs, соединённой с С-концом белка Ku80 . DNA-PKcs рекрутируется к С-концу белка Ku80 после образования комплекса Ku70/Ku80 на концах двунитевого разрыва ДНК. После этого DNA-PKcs аутофосфорилируется и фосфорилирует ряд белков, участвующих в ответе на повреждение ДНК, включая белок . Предполагается, что тоже участвуют в соединении концов во время NHEJ .

Обработка концов разрыва

Обработка концов включает в себя удаление нескольких нуклеотидов из выступающих концов с помощью нуклеазы и восстановления двуцепочечной структуры посредством ДНК-полимеразы . Этот шаг не является необходимым, если концы уже совместимы, то есть имеют свободные 3'- гидроксильную и 5'- фосфатную группу. Например, белок , активируемый ДНК-зависимой протеинкиназой , может функционировать и как эндонуклеаза , и как экзонуклеаза в ходе V(D)J-рекомбинации . Mre11 обладает активностью нуклеазы, но, по-видимому, вовлечён в процесс гомологичной рекомбинации, а не NHEJ. Далее ДНК-полимеразы и (Pol4 у дрожжей) восстанавливают двуцепочечную структуру ДНК на месте выступающих одноцепочечных концов. Таким образом, концы разрыва делаются .

Лигирование

Комплекс ДНК-лигазы IV, состоящий из каталитической субъединицы и кофактора (Dnl4 и Lif1 у дрожей), осуществляет лигирование на завершающем этапе NHEJ . В нём также принимает участие белок (у дрожжей Nej1) . Точная роль XLF неизвестна, однако известно, что он взаимодействует с комплексом XRCC4/ДНК-лигазы IV и, вероятно, участвует в процессе лигирования . Последние данные свидетельствуют о том, что XLF способствует реаденилированию ДНК-лигазы IV после лигирования, «перезаряжая» её, благодаря чему она может катализировать второе лигирование .

Регуляция

Выбор между гомологичной и негомологичной репарациями повреждений ДНК регулируется на начальном этапе рекомбинации — подравнивании одноцепочечных выступающих участков. Концы, которые не подвергавшиеся подравниванию, могут быть соединены посредством NHEJ, а удаление на этапе подравнивания даже нескольких нуклеотидов подавляет NHEJ, и репарация производится посредством гомологичной рекомбинации . NHEJ может происходить на протяжении всего клеточного цикла , но он наиболее активен в G1 -фазе, когда нет доступных шаблонов для гомологичной рекомбинации. Важную роль в регуляции NHEJ играет (Cdk1; cdc28 у дрожжей), которая отключается в G1-фазе и экспрессируется в S и G2 фазах. Cdk1 фосфорилирует нуклеазу Sae2, что запускает подравнивание концов .

Запуск пути NHEJ начинается с привлечения к области повреждения белка , который способствует дальнейшей репарации двуцепочечного разрыва по пути NHEJ. До момента подрезания концов возможно переключение на гомологичную рекомбинацию, которое достигается путём привлечения к поврежденной области белка-антагониста 53BP1 — BRCA1 . Если BRCA1 вытесняет 53BP1, то двуцепочечный разрыв будет восстановлен по пути гомологичной рекомбинации . Помимо 53BP1 и BRCA1, в выборе пути для устранения двуцепочечного разрыва задействованы белки и CtIP — нуклеаза , задействованная в подрезании концов на первых этапах гомологичной рекомбинации. Таким образом, 53BP1 и RIF1 направляют восстановление по пути негомологичного соединения концов, а BRCA1 и CtIP — по пути гомологичной рекомбинации .

Гомологичная рекомбинация для восстановления двуцепочечных разрывов может быть использована только в S - и G2-фазах , когда в результате удвоения ДНК появляется матрица для репарации (поэтому NHEJ, активный во время всего клеточного цикла, является основным механизмом восстановления двуцепочечных разрывов в клетках млекопитающих). Исключение составляют области генома, содержащие повторы, например, повторы генов , кодирующих рРНК (рДНК). В рДНК матрица для восстановления двуцепочечного разрыва в повторе имеется в течение всего клеточного цикла , ей может выступать любой другой повтор. В случае рДНК мелкие повреждения быстро устраняются NHEJ внутри ядрышка (время протекания NHEJ составляет около 30 минут, а гомологичной рекомбинации — примерно 7 часов), а крупные и сложные повреждения перемещаются вместе с белками фибриллярных центров и плотного фибриллярного компонента на периферию, образуя так называемый ядрышковый кэп. В ядрышковом кэпе происходят все, кроме самых первых, этапы гомологичной рекомбинации, при этом повторы рДНК сближаются, что способствует рекомбинации. В ядрышковых кэпах NHEJ не происходит . На выбор пути восстановления двуцепочечного разрыва также влияет сложность повреждения. NHEJ, как правило, используется для устранения небольших повреждений .

V(D)J-рекомбинация

NHEJ играет важную роль в V(D)J рекомбинации — процессе, посредством которого создаётся разнообразие B-клеточных и T-клеточных рецепторов в иммунной системе позвоночных . В начале процесса нуклеазы создают двуцепочечные разрывы, защищённые шпильками , в области особых сигнальных последовательностей Далее нуклеаза Artemis срезает шпильки, и образовавшиеся концы соединяются посредством NHEJ . Специализированная ДНК-полимераза, называемая , работающая только в лимфоидных тканях, добавляет нешаблонные нуклеотиды к концами цепи до того, как последние будут соединены. Этот процесс перестраивает и объединяет участки V (variable), D (diversity) и J (joining), с которых потом считывается вариабельный участок Т-клеточных и В-клеточных рецепторов. В отличие от типичного NHEJ, в котором точная репарация — это самый благоприятный исход, для V(D)J-рекомбинации выгоднее, чтобы NHEJ работал с ошибками, поскольку это повышает разнообразие кодирующих последовательностей генов .

В теломерах

Теломеры обычно защищены специальным белковым «кэпом», благодаря чему они не распознаются как двухцепочечные разрывы. Потеря кэпа вызывает укорочение теломер и их соединение посредством NHEJ, что приводит к формированию дицентрической хромосомы, разрывающейся во время митоза . Любопытно, что некоторые белки NHEJ участвуют в формировании кэпа теломеры. Например, удаление Ku, находящегося на теломерах, приводит к их укорочению .

Клиническое значение

Несколько человеческих болезней связаны с дисфункцией NHEJ . Мутации, затрагивающие LIG4 и XLF, являются причиной LIG4-синдрома и XLF-связанного тяжёлого комбинированного иммунодефицита (ТКИД), соответственно. Эти синдромы имеют много характерных черт, включая клеточную радиочувствительность, микроцефалию и ТКИД, обусловленный дефектами в V(D)J-рекомбинации. Мутации в Artemis также приводят к ТКИД, но при них не развиваются неврологические дефекты, как при мутациях в LIG4 и XLF. Разница в тяжести болезней может объясняться ролью мутировавших белков: Artemis — это нуклеаза, необходимая, вероятно, только для репарации двухцепочечных разрывов с повреждёнными концами, когда как ДНК-лигаза IV и XLF принимают участие во всех вариантах NHEJ. Мутации в белках NHEJ также могут приводить к атаксии телеангиэктазии , анемии Фанкони , а также наследственному раку груди и яичников . Мыши , нокаутные по XRCC4 или LIG4, умирали на стадии эмбрионального развития , поэтому NHEJ является жизненно необходимым процессом для млекопитающих. Напротив, мыши, лишённые Ku или ДНК-зависимой протеинкиназы, оказались жизнеспособны, вероятно, потому, что NHEJ всё-таки может происходить без этих белков, хотя и на низком уровне .

Влияние на старение

Была разработана система для измерения эффективности NHEJ в клетках мышей . С её помощью можно сравнить эффективность NHEJ в разных тканях и у мышей разных возрастов. Наиболее активно NHEJ идёт в клетках кожи , лёгких и почечных фибробластах , а в фибробластах сердца и астроцитах мозга существенно ниже. Кроме того, эффективность NHEJ снижается с возрастом в 1,8—3,8 раз в зависимости от ткани. Снижение эффективности работы NHEJ ведёт к увеличению нерепарированных или плохо репарированных участков ДНК, что существенно способствует старению . Показано, что Ku80 у человека, коровы и мыши экспрессируется на значительно различающихся уровнях, причём этот уровень связан с продолжительностью жизни .

История изучения

Первые свидетельства того, что белки Ku взаимодействуют с линейными и кольцевыми фрагментами ДНК, содержащими разрыв, были получены в 1980-х—1990-х годах. В 1986 году было показано, что Ku связывают разрывы очень эффективно: 40 фемтомоль Ku связывают 90 % концов ДНК в пробе с концентрацией ДНК 25 фемтомоль. В то же время было продемонстрировано, что кольцевые плазмиды , не содержащие разрывы, с белками Ku не взаимодействуют, однако начинают связывать Ku после обработки эндонуклеазами рестрикции . Впоследствии было показано, что белки Ku быстро связывают концы двуцепочечного разрыва и удерживают их рядом друг с другом, позволяя им далее воссоединиться, то есть восстановить разрыв . В 1996 году для обозначения нового пути репарации двуцепочечных разрывов Дж. К. Мур и Дж. Э. Хабер предложили термин «негомологичное соединение концов» .

Примечания

  1. ↑ , с. 406.
  2. , с. 22.
  3. ↑ Moore J. K. , Haber J. E. (англ.) // Molecular And Cellular Biology. — 1996. — May ( vol. 16 , no. 5 ). — P. 2164—2173 . — . [ ]
  4. Boulton S. J. , Jackson S. P. (англ.) // The EMBO Journal. — 1996. — 16 September ( vol. 15 , no. 18 ). — P. 5093—5103 . — . [ ]
  5. ↑ Wilson T. E. , Lieber M. R. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 1999. — 13 August ( vol. 274 , no. 33 ). — P. 23599—23609 . — . [ ]
  6. Budman J. , Chu G. (англ.) // The EMBO Journal. — 2005. — 23 February ( vol. 24 , no. 4 ). — P. 849—860 . — doi : . — . [ ]
  7. Espejel S. , Franco S. , Rodríguez-Perales S. , Bouffler S. D. , Cigudosa J. C. , Blasco M. A. (англ.) // The EMBO Journal. — 2002. — 1 May ( vol. 21 , no. 9 ). — P. 2207—2219 . — doi : . — . [ ]
  8. Guirouilh-Barbat J. , Huck S. , Bertrand P. , Pirzio L. , Desmaze C. , Sabatier L. , Lopez B. S. (англ.) // Molecular Cell. — 2004. — 4 June ( vol. 14 , no. 5 ). — P. 611—623 . — doi : . — . [ ]
  9. ↑ Weller G. R. , Kysela B. , Roy R. , Tonkin L. M. , Scanlan E. , Della M. , Devine S. K. , Day J. P. , Wilkinson A. , d'Adda di Fagagna F. , Devine K. M. , Bowater R. P. , Jeggo P. A. , Jackson S. P. , Doherty A. J. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2002. — 6 September ( vol. 297 , no. 5587 ). — P. 1686—1689 . — doi : . — . [ ]
  10. ↑ Gong C. , Bongiorno P. , Martins A. , Stephanou N. C. , Zhu H. , Shuman S. , Glickman M. S. (англ.) // Nature Structural & Molecular Biology. — 2005. — April ( vol. 12 , no. 4 ). — P. 304—312 . — doi : . — . [ ]
  11. Della M. , Palmbos P. L. , Tseng H. M. , Tonkin L. M. , Daley J. M. , Topper L. M. , Pitcher R. S. , Tomkinson A. E. , Wilson T. E. , Doherty A. J. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2004. — 22 October ( vol. 306 , no. 5696 ). — P. 683—685 . — doi : . — . [ ]
  12. Pitcher R. S. , Green A. J. , Brzostek A. , Korycka-Machala M. , Dziadek J. , Doherty A. J. (англ.) // DNA Repair. — 2007. — 1 September ( vol. 6 , no. 9 ). — P. 1271—1276 . — doi : . — . [ ]
  13. Pitcher R. S. , Tonkin L. M. , Daley J. M. , Palmbos P. L. , Green A. J. , Velting T. L. , Brzostek A. , Korycka-Machala M. , Cresawn S. , Dziadek J. , Hatfull G. F. , Wilson T. E. , Doherty A. J. (англ.) // Molecular Cell. — 2006. — 1 September ( vol. 23 , no. 5 ). — P. 743—748 . — doi : . — . [ ]
  14. Marshall Craig J. , Santangelo Thomas J. (англ.) // Biomolecules. — 2020. — 23 October ( vol. 10 , no. 11 ). — P. 1472 . — ISSN . — doi : . [ ]
  15. Davis Anthony J. , Chen Benjamin P.C. , Chen David J. (англ.) // DNA Repair. — 2014. — May ( vol. 17 ). — P. 21—29 . — ISSN . — doi : . [ ]
  16. McVey M. , Lee S. E. (англ.) // Trends In Genetics : TIG. — 2008. — November ( vol. 24 , no. 11 ). — P. 529—538 . — doi : . — . [ ]
  17. Chen L. , Trujillo K. , Ramos W. , Sung P. , Tomkinson A. E. (англ.) // Molecular Cell. — 2001. — November ( vol. 8 , no. 5 ). — P. 1105—1115 . — . [ ]
  18. Zha S. , Boboila C. , Alt F. W. (англ.) // Nature Structural & Molecular Biology. — 2009. — August ( vol. 16 , no. 8 ). — P. 798—800 . — doi : . — . [ ]
  19. Palmbos P. L. , Wu D. , Daley J. M. , Wilson T. E. (англ.) // Genetics. — 2008. — December ( vol. 180 , no. 4 ). — P. 1809—1819 . — doi : . — . [ ]
  20. Yano K. , Morotomi-Yano K. , Wang S. Y. , Uematsu N. , Lee K. J. , Asaithamby A. , Weterings E. , Chen D. J. (англ.) // EMBO Reports. — 2008. — January ( vol. 9 , no. 1 ). — P. 91—96 . — doi : . — . [ ]
  21. Chirgadze D. Y. et al. (англ.) // Methods in enzymology. — 2017. — Vol. 592 . — P. 145—157 . — doi : .
  22. DeFazio L. G. , Stansel R. M. , Griffith J. D. , Chu G. (англ.) // The EMBO Journal. — 2002. — 17 June ( vol. 21 , no. 12 ). — P. 3192—3200 . — doi : . — . [ ]
  23. Nick McElhinny S. A. , Ramsden D. A. (англ.) // Immunological Reviews. — 2004. — August ( vol. 200 ). — P. 156—164 . — doi : . — . [ ]
  24. ↑ Daley J. M. , Laan R. L. , Suresh A. , Wilson T. E. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 2005. — 12 August ( vol. 280 , no. 32 ). — P. 29030—29037 . — doi : . — . [ ]
  25. Wilson T. E. , Grawunder U. , Lieber M. R. (англ.) // Nature. — 1997. — 31 July ( vol. 388 , no. 6641 ). — P. 495—498 . — doi : . — . [ ]
  26. Ahnesorg P. , Smith P. , Jackson S. P. (англ.) // Cell. — 2006. — 27 January ( vol. 124 , no. 2 ). — P. 301—313 . — doi : . — . [ ]
  27. Buck D. , Malivert L. , de Chasseval R. , Barraud A. , Fondanèche M. C. , Sanal O. , Plebani A. , Stéphan J. L. , Hufnagel M. , le Deist F. , Fischer A. , Durandy A. , de Villartay J. P. , Revy P. (англ.) // Cell. — 2006. — 27 January ( vol. 124 , no. 2 ). — P. 287—299 . — doi : . — . [ ]
  28. Callebaut I. , Malivert L. , Fischer A. , Mornon J. P. , Revy P. , de Villartay J. P. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 2006. — 19 May ( vol. 281 , no. 20 ). — P. 13857—13860 . — doi : . — . [ ]
  29. Riballo E. , Woodbine L. , Stiff T. , Walker S. A. , Goodarzi A. A. , Jeggo P. A. (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2009. — February ( vol. 37 , no. 2 ). — P. 482—492 . — doi : . — . [ ]
  30. Mimitou E. P. , Symington L. S. (англ.) // DNA repair. — 2009. — Vol. 8, no. 9 . — P. 983—995. — doi : . — . [ ]
  31. Ragu Sandrine , Matos-Rodrigues Gabriel , Thomas Melissa , Lopez Bernard S. (англ.) // Genome Stability. — 2021. — P. 367—392 . — doi : . [ ]
  32. Decottignies A. (англ.) // Frontiers In Genetics. — 2013. — Vol. 4 . — P. 48—48 . — doi : . — . [ ]
  33. Blokhina Yana P. , Buchwalter Abigail. (англ.) // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. — 2020. — May ( vol. 821 ). — P. 111715 . — ISSN . — doi : . [ ]
  34. Shibata A. , Conrad S. , Birraux J. , Geuting V. , Barton O. , Ismail A. , Kakarougkas A. , Meek K. , Taucher-Scholz G. , Löbrich M. , Jeggo P. A. (англ.) // The EMBO Journal. — 2011. — 16 March ( vol. 30 , no. 6 ). — P. 1079—1092 . — doi : . — . [ ]
  35. Jung D. , Alt F. W. (англ.) // Cell. — 2004. — 23 January ( vol. 116 , no. 2 ). — P. 299—311 . — . [ ]
  36. Schatz D. G. , Baltimore D. (англ.) // Cell. — 1988. — 8 April ( vol. 53 , no. 1 ). — P. 107—115 . — . [ ]
  37. Ma Y. , Pannicke U. , Schwarz K. , Lieber M. R. (англ.) // Cell. — 2002. — 22 March ( vol. 108 , no. 6 ). — P. 781—794 . — . [ ]
  38. Gilfillan S. , Dierich A. , Lemeur M. , Benoist C. , Mathis D. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1993. — 27 August ( vol. 261 , no. 5125 ). — P. 1175—1178 . — . [ ]
  39. Komori T. , Okada A. , Stewart V. , Alt F. W. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1993. — 27 August ( vol. 261 , no. 5125 ). — P. 1171—1175 . — . [ ]
  40. Boulton S. J. , Jackson S. P. (англ.) // The EMBO Journal. — 1998. — 16 March ( vol. 17 , no. 6 ). — P. 1819—1828 . — doi : . — . [ ]
  41. Kerzendorfer C. , O'Driscoll M. (англ.) // DNA Repair. — 2009. — 2 September ( vol. 8 , no. 9 ). — P. 1139—1152 . — doi : . — . [ ]
  42. Lees D. , Lepage P. (англ.) // International Journal Of Rehabilitation Research. Internationale Zeitschrift Fur Rehabilitationsforschung. Revue Internationale De Recherches De Readaptation. — 1994. — December ( vol. 17 , no. 4 ). — P. 285—304 . — . [ ]
  43. Vaidya A. , Mao Z. , Tian X. , Spencer B. , Seluanov A. , Gorbunova V. (англ.) // PLoS Genetics. — 2014. — July ( vol. 10 , no. 7 ). — P. e1004511—1004511 . — doi : . — . [ ]
  44. Gorbunova V. , Seluanov A. , Mao Z. , Hine C. (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2007. — 26 November ( vol. 35 , no. 22 ). — P. 7466—7474 . — ISSN . — doi : . [ ]
  45. Lorenzini A. , Johnson F. B. , Oliver A. , Tresini M. , Smith J. S. , Hdeib M. , Sell C. , Cristofalo V. J. , Stamato T. D. (англ.) // Mechanisms Of Ageing And Development. — 2009. — November ( vol. 130 , no. 11-12 ). — P. 784—792 . — doi : . — . [ ]
  46. Yang Kai , Guo Rong , Xu Dongyi. (англ.) // Acta Biochimica et Biophysica Sinica. — 2016. — 23 May ( vol. 48 , no. 7 ). — P. 632—640 . — ISSN . — doi : . [ ]

Литература

  • Кребс Дж., Голдштейн Э., Килпатрик С. Гены по Льюину. — М. : Лаборатория знаний, 2017. — 919 с. — ISBN 978-5-906828-24-8 .
  • Прошкина Е. Н., Юранева И. Н., Москалев А. А. Молекулярная биология: стресс-реакции клетки. — М. : Юрайт, 2018. — 101 с. — ISBN 978-5-534-06471-1 .
Источник —

kassidy
  • 2021-03-04
  • 1

Same as Негомологичное соединение концов

The title for the last searches