Пропофол ( МНН , англ. propofol ) — короткодействующее, предназначенное для внутривенного введения снотворное средство . Его применяют для индукции или поддержания наркоза , в качестве седативного средства при искусственной вентиляции лёгких у взрослых пациентов и для процедурной седации . Также пропофол часто используют в ветеринарии . Пропофол разрешён к использованию в более чем 50 странах и в продаже имеются его дженерики .

Химически пропофол не относится к барбитуратам и в значительной степени заменяет тиопентал натрия (пентотал) для проведения анестезии , так как выход из наркоза пропофолом более быстрый и «чистый» по сравнению с тиопенталом. Пропофол не считается анальгетиком , и такие опиоиды , как фентанил , можно комбинировать с пропофолом для облегчения боли. За свой амнезийный эффект и внешний вид белой жидкости пропофол в шутку прозван врачами «молоком амнезии» (как каламбурная отсылка к «молоку магнезии» — водной суспензии гидроксида магния ).

История

Пропофол был разработан в Великобритании в компании Imperial Chemical Industries , под рабочим названием I.C.I. 35868. Созданные в начале 1970-х годов производные фенола со снотворными свойствами привели к разработке 2,6-диизопропилфенола. Первые клинические испытания, проведённые в 1977 году, показали возможность применения пропофола как анестетика для вводного наркоза. При этом в качестве растворителя препарата использовался кремофор EL (полиэтоксилированное касторовое масло). Однако, в связи с анафилактическими реакциями на кремофор, эта форма препарата была изъята из фармакологического рынка ^:191 . В 1985 году была разработана форма пропофола в виде 1%-й (10 мг/мл) изотонической эмульсии , содержащей 10 % соевого масла, гидроксид натрия , очищенные яичные фосфолипиды и воду. Эмульсифицированная форма поступила на фармрынок в 1986 году под торговым названием Диприван (сокращение от англ. di iso pr opyl i ntra v enous an esthetic — диизопропиловый внутривенный анестетик). Благодаря своим уникальным свойствам пропофол получил широкое распространение в мировой анестезиологии, однако в Российской Федерации его использование ограничено в связи с более высокой стоимостью ^:95 по сравнению с некоторыми другими видами наркоза.

Химические свойства

2,6-Диизопропилфенол — химически инертное производное фенола , состоит из фенольного кольца, к которому присоединены две изопропильные группы ^:83 . Пропофол практически нерастворим в воде, но хорошо растворяется в жирах, что и объясняет современный состав растворителя препарата: 10 % — соевое масло , 1,2 % — очищенные яичные фосфолипиды (эмульгатор), 2,25 % — глицерин и гидроксид натрия для регулирования pH . Эмульсия пропофола — непрозрачная слегка вязкая жидкость бело-молочного цвета. Такой цвет объясняется рассеиванием света мелкими (примерно 150 нм) капельками масла, которое она содержит. Существуют формы пропофола, которые содержат пиросульфит натрия или этилендиаминтетрауксусную кислоту в качестве антимикробного средства для предотвращения размножения бактерий в препарате. Ампула препарата содержит 20 мл 1%-го раствора пропофола (10 мг/мл); выпускаются также флаконы по 50 и 100 мл 1%-го и 2%-го раствора для инфузии.

Разработано водорастворимое пролекарство — , одобренный FDA в 2008 году. Торговое название — Lusedra . Фоспропофол быстро метаболизируется под действием щелочной фосфатазы до пропофола .

Механизм действия

Механизм действия точно неизвестен. Предполагают, что пропофол потенциирует гамма-аминомасляную кислоту в ГАМК _А -рецепторе , тем самым облегчая проведение ингибирующего импульса и замедляя время закрытия канала . В некоторых исследованиях обнаружено свойство пропофола действовать в качестве . Пропофол следует тщательно титровать или полностью отменить в случае гиперкалиемии, гипермагниемии, введении препаратов иммунной системы. Действие препарата следует производить под контролем дыхания пациента, артериального давления и ЧСС. В частности используется анестезиологами во время индукции и поддержки эндотрахеального наркоза .

Фармакокинетика

Благодаря высокой растворимости в жирах пропофол быстро проникает в мозг, что обуславливает практически мгновенное начало действия (утрата сознания происходит через промежуток, необходимый для доставки препарата кровью от предплечья к головному мозгу). Время пикового эффекта составляет примерно 90 секунд. Пропофол в значительной степени (на 97—98 %) связывается с белками плазмы in vivo (преимущественно с α ₁ - гликопротеином и в меньшей степени с альбуминами плазмы) ^:104 . Быстро метаболизируется в печени путём конъюгации с образованием водорастворимых неактивных метаболитов (глюкуронидов и сульфатов), которые выводятся почками. В неизменённом виде менее 1 % пропофола выводится с мочой и до 2 % — с калом. Скорость его клиренса (1,5—2,2 л/мин) превышает печёночный кровоток, что свидетельствует о возможности внепечёночного метаболизма препарата. Это предположение было подтверждено, когда в моче пациента во время беспечёночного этапа трансплантации печени было обнаружено большое количество метаболита глюкуронида. Предполагают, что лёгкие играют важную роль во внепечёночном метаболизме препарата. В двух недавних исследованиях была установлена роль почек в метаболизме пропофола, составляя 30 % от общего клиренса. В in vitro исследованиях человеческой почки и тонкой кишки , микросомы этих тканей показали способность к образованию глюкуронид пропофола. Пропофол приводит к зависимому от концентрации ингибированию цитохрома Р450 и может изменять метаболизм препаратов, зависимых от этой ферментной системы (например, опиатов ).

Фармакокинетика пропофола описывается двух- и трёхсекторной (камерной) моделью. При использовании двухсекторной модели период полувыведения в начальной фазе распределения пропофола составляет 2—8 минут, а в фазу элиминации — 1—3 часа. Исследования, использовавшие трёхсекторную модель, показали, что период полувыведения в начальной быстрой фазе распределения пропофола составляет 1—8 минут, в медленную фазу распределения — 30—70 минут, а в фазу элиминации — 4—23,5 часа. Этот более длительный период полувыведения в фазе элиминации более точно отражает медленное возвращение пропофола из слабоперфузируемых тканей в центральный сектор. Время снижения концентрации пропофола вдвое составляет менее 40 минут при инфузии в течение 8 часов. Однако длительность его снотворного эффекта намного короче, благодаря быстрому распределению в фармакологически неактивных периферических тканях (например, в жировой) и интенсивному метаболизму, опережающему его медленное возвращение в центральный сектор ^:107 .

На фармакокинетику пропофола влияют различные факторы (например, пол, возраст, масса тела, сопутствующие заболевания, сочетание с другими препаратами). Пропофол может замедлять свой собственный клиренс, снижая печёночный кровоток.

Передозировка

По официальным данным, американский музыкант Майкл Джексон скончался в 2009 году от остановки сердца после передозировки пропофола. Ввёл ему препарат лечащий врач Конрад Мюррей, в 2011 году он был осуждён за непредумышленное убийство пациента. В ходе судебного процесса выяснилось, что доктор нарушил множество медицинских стандартов, допустив применение пропофола без надлежащего контроля .

Американская комедийная актриса Джоан Риверз , по медицинским отчётам, скончалась в больнице в сентябре 2014 года от остановки дыхания в связи с введённой по ошибке двойной дозой пропофола .

В Санкт-Петербурге в июне 2017 года балетмейстер Мариинского театра , заслуженный артист Российской Федерации Сергей Вихарев умер в кресле стоматолога в частной клинике после инъекции пропофола .

Посмертное вскрытие в таких случаях показывает концентрацию пропофола в крови , как правило, в тех же пределах, что и у живых пациентов, получавших препарат в контролируемых медицинских условиях.

В американском штате Миссури пропофол используют в инъекциях для приведения в исполнение смертных приговоров.

Примечания

Ссылки

• компании изготовителя AstraZeneca
• (англ.) (Дата обращения: 10 февраля 2010)