Амиодарон — лекарственное средство , обладающее преимущественно антиаритмическим действием.

История

Русский физиолог Глеб фон Анреп во время работы в Каире впервые заметил кардиоактивные свойства молекулы-предшественника Амиодарона, келлина. – это растительный экстракт растения Khella или Ammi visnaga , распространенного в Северной Африке. Анреп заметил, что у одного из его техников после приема келлина исчезли симптомы стенокардии, хотя раньше средство использовали для лечения различных несердечных недугов. Это наблюдение привело к тому, что представители европейской фармацевтической промышленности начинают объединять усилия с целью изолировать активное соединение. Амиодарон был первоначально синтезирован в 1961 году в компании Лабаз, Бельгия, химиками Тондюром и Биномом, которые занимались разработкой препаратов на основе келлина.

Фармакологическое действие

Антиаритмический препарат III класса ( ингибитор ). Обладает также антиангинальным, коронародилатирующим, альфа- и бета-адреноблокирующим и гипотензивным действием. обусловлен коронарорасширяющим и антиадренергическим действием, уменьшением потребности миокарда в кислороде . Оказывает тормозящее влияние на альфа- и бета- адренорецепторы сердечно-сосудистой системы (без полной их блокады). Уменьшает чувствительность к гиперстимуляции симпатической нервной системы , тонус коронарных сосудов ; увеличивает коронарный кровоток; урежает частоту сердечных сокращений; повышает энергетические резервы миокарда (за счёт увеличения содержания , аденозина и гликогена ). Снижает ОПСС и системное артериальное давление (при внутривенном введении). Антиаритмическое действие обусловлено влиянием на электрофизиологические процессы в миокарде; удлиняет потенциал действия кардиомиоцитов , увеличивая эффективный рефрактерный период предсердий , желудочков , , пучка Гиса и волокон Пуркинье , добавочных путей проведения возбуждения. Блокируя инактивированные «быстрые» натриевые каналы , оказывает эффекты, характерные для антиаритмических лекарственных средств I класса. Тормозит медленную (диастолическую) деполяризацию мембраны клеток синусового узла , вызывая брадикардию , угнетает AV проведение (эффект антиаритмиков IV класса). По своей структуре подобен тиреоидным гормонам . Содержание йода составляет около 37 % его молекулярной массы . Влияет на обмен тиреоидных гормонов , подавляет превращение Т4 в Т3 (блокада тироксин -5-дейодиназы) и блокирует захват этих гормонов кардиоцитами и гепатоцитами , что приводит к ослаблению стимулирующего влияния тиреоидных гормонов на миокард. Начало действия (даже при использовании «нагрузочных» доз) — от 2-3 дней до 2-3 мес, длительность действия варьирует от нескольких недель до месяцев (определяется в плазме на протяжении 9 месяцев после прекращения его приема).

Исследования также показали, что амиодарон может действовать как аллостерический модулятор м-холинорецепторов .

Фармакокинетика

Абсорбция медленная и — 30-50 %, биодоступность — 30-50 %. TCmax — 3-7 ч. Диапазон терапевтической плазменной концентрации — 1-2.5 мг/л (но при определении дозы необходимо иметь в виду и клиническую картину). Объём распределения — 60 л, что свидетельствует об интенсивном распределении в ткани. Обладает высокой жирорастворимостью, в высоких концентрациях находится в жировой ткани и органах с хорошим кровоснабжением (концентрация в жировой ткани, печени , почках , миокарде выше, чем в плазме соответственно в 300, 200, 50 и 34 раза). Особенности фармакокинетики амиодарона обусловливают необходимость применения препарата в высоких нагрузочных дозах. Проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту (10-50 %), секретируется с грудным молоком (25 % дозы, полученной матерью). Связь с белками плазмы — 95 % (62 % — с альбумином , 33,5 % — с бета-липопротеинами). Метаболизируется в печени. Основной метаболит — фармакологически активен и может усиливать антиаритмический эффект основного соединения. Возможно, метаболизируется также путём дейодирования (при дозе 300 мг выделяется примерно 9 мг элементарного йода). При продолжительном лечении концентрации йода могут достигать 60-80 % концентрации амиодарона. Является ингибитором изоферментов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4 , CYP3A5, CYP3A7 в печени. Учитывая способность к кумуляции и связанную с этим большую вариабельность фармакокинетических параметров, данные по T1/2 противоречивы. Выведение амиодарона после перорального приема осуществляется в 2 фазы: начальный период — 4-21 ч, во второй фазе T1/2 — 25-110 дней. После продолжительного перорального приема средний T1/2 — 40 дней (это имеет важное значение при выборе дозы, так как, возможно, необходим по крайней мере 1 месяц для стабилизации новой плазменной концентрации, в то время как полное выведение может продлиться более 4 мес). После внутривенного введения амиодарона выведение его имеет 2 фазы: начальный T1/2 — 8 мин, во 2 фазе — 4-10 дней. Конечный T1/2 дезэтиламиодарона — в среднем 61 день. Выводится с желчью (85-95 %), почками выводится менее 1 % принятой внутрь дозы (поэтому при нарушенной функции почек нет необходимости в изменении дозировки). Амиодарон и его метаболиты не подвергаются диализу .

Показания

Лечение и профилактика пароксизмальных нарушений ритма: угрожающие жизни желудочковые аритмии (в том числе желудочковая тахикардия ), профилактика фибрилляции желудочков (в том числе после ), суправентрикулярные аритмии (как правило, при неэффективности или невозможности др. терапии, особенно связанные с WPW-синдромом ), в том числе и ; предсердная и желудочковая экстрасистолия ; аритмии на фоне коронарной недостаточности или хронической сердечной недостаточности , парасистолия , желудочковые аритмии у больных с ; стенокардия .

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к йоду), СССУ, синусовая брадикардия , , AV блокада II—III ст. (без использования кардиостимулятора ), кардиогенный шок , гипокалиемия , коллапс , артериальная гипотензия , гипотиреоз , тиреотоксикоз , интерстициальные болезни легких , прием ингибиторов МАО , беременность , период лактации .

C осторожностью

Хроническая сердечная недостаточность, печеночная недостаточность , бронхиальная астма , беременность , пожилой возраст (высокий риск развития тяжелой брадикардии), возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Режим дозирования

Для купирования острых нарушений ритма вводят внутривенно из расчёта 5 мг/кг, у больных с хронической сердечной недостаточностью — 2.5 мг/кг. Кратковременные проводят в течение 10-20 мин в 40 мл 5 % раствора декстрозы ; при необходимости — повторная инфузия через 24 ч. При длительных инфузиях — 0.6-1.2 г/сут в 0.5-1 л 5 % раствора декстрозы из расчёта 150 мг на 250 мл раствора (с другими лекарственными средствами в растворе несовместим). Внутрь (до еды) — 0.6-0.8 г в 2-3 приема, через 5-15 дней дозу уменьшают до 0.3-0.4 г/сут, затем переходят на поддерживающую терапию по 0.2-0.3 г/сут в 1-2 приема. Во избежание кумуляции принимают в течение 5 дней, затем делают перерыв на 2 дня. Возможен также прием на протяжении 3 нед в месяц с недельным перерывом. При стенокардии: внутрь, в начальной дозе 0.2 г 2-3 раза в сутки (во время или после еды, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости), через 8-15 дней уменьшают до 0.2 г/сут. Для взрослых: средняя терапевтическая разовая доза — 0.2 г, средняя терапевтическая суточная доза — 0.4 г, максимальная разовая доза — 0.4 г, максимальная суточная доза — до 1.2 г. Детям: начальная суточная доза 8-10 мг/кг или 0.8 г на 1.72 м²/сут в течение 8-15 дней с последующим переходом на поддерживающую терапию — 2.5 мг/кг или 0.2 г на 1.72 м²/сут.

Побочные эффекты

Со стороны нервной системы

Головная боль , слабость, головокружение , депрессия , ощущение усталости, парестезии , слуховые галлюцинации , при длительном применении — периферическая невропатия , тремор , нарушение памяти, сна, экстрапирамидные проявления, атаксия , неврит зрительного нерва , при парентеральном применении — внутричерепная гипертензия.

Со стороны органов чувств

Увеит , отложение липофусцина в эпителии роговицы (если отложения значительные и частично заполняют зрачок — жалобы на светящиеся точки или пелену перед глазами при ярком свете), микроотслойка сетчатки .

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Синусовая брадикардия (рефрактерная к м-холиноблокаторам), AV блокада, при длительном применении — прогрессирование хронической сердечной недостаточности, тахикардия типа «пируэт», усиление существующей аритмии или её возникновение, при парентеральном применении — снижение артериального давления.

Со стороны обмена веществ

Повышение уровня Т4 при нормальном или незначительно сниженном уровне Т3, гипотиреоз , тиреотоксикоз (требуется отмена препарата).

Со стороны дыхательной системы

При длительном применении — кашель , одышка , интерстициальная пневмония или альвеолит , , плеврит , при парентеральном применении — бронхоспазм , апноэ (у больных с тяжелой дыхательной недостаточностью).

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота , рвота , снижение аппетита , притупление или потеря вкусовых ощущений, ощущение тяжести в , боль в животе, запоры , метеоризм , диарея , редко — повышение активности «печеночных» трансаминаз , при длительном применении — токсический гепатит , холестаз , желтуха , цирроз печени .

Лабораторные показатели

При длительном применении — тромбоцитопения , гемолитическая и апластическая анемия .

Аллергические реакции

Кожная сыпь , .

Местные реакции

При парентеральном применении — флебит .

Прочие

Миопатия , эпидидимит , снижение потенции , алопеция , васкулит , фотосенсибилизация ( гиперемия кожи, слабая пигментация открытых участков кожи), свинцово-синяя или голубоватая пигментация кожи, при парентеральном применении — жар, повышенное потоотделение.

Передозировка

Симптомы

Брадикардия, AV блокада, снижение артериального давления.

Лечение

Промывание желудка , назначение колестирамина ; при брадикардии — бета-адреностимуляторов или установка кардиостимулятора; при тахикардии типа «пируэт» — внутривенное введение солей Mg ²⁺ , . Гемодиализ неэффективен.

Особые указания

Перед началом терапии необходимо провести рентгенологическое исследование легких, оценить функцию щитовидной железы (концентрация гормонов), печени (активность трансаминаз) и концентрацию электролитов плазмы. В период лечения периодически проводят анализ электрокардиограммы (ширина комплекса QRS и длительность интервала Q-T), трансаминаз (при повышении в 3 раза или удвоении в случае исходно повышенной их активности дозу уменьшают, вплоть до полного прекращения терапии). Рекомендуется ежегодное рентгенологическое исследование легких, 1 раз в полгода — исследование функции внешнего дыхания, содержание Т3 и Т4. При отсутствии клинических признаков дисфункции щитовидной железы лечение прекращать не следует. Для профилактики развития фотосенсибилизации рекомендуется избегать пребывания на солнце или пользоваться специальными . Необходимо периодическое наблюдение окулиста (выявление значительных отложений в роговице либо развитие нарушений зрения требует отмены амиодарона). При отмене возможны рецидивы нарушений ритма. Парентеральное введение проводится только в стационаре под контролем артериального давления, частоты сердечных сокращений, электрокардиограммы. Применение при беременности и лактации возможно только при угрожающих жизни нарушениях ритма при неэффективности др. антиаритмической терапии (вызывает у новорожденных гипотиреоз , зоб , брадикардию и задержку умственного развития). Безопасность и эффективность применения у детей не определены, начало и продолжительность эффекта у них могут быть меньше, чем у взрослых. После отмены фармакодинамический эффект сохраняется в течение 10-30 дней. Содержит йод (в 200 мг — 75 мг йода), поэтому может оказывать влияние на результаты тестов накопления радиоактивного йода в щитовидной железе. При проведении хирургических вмешательств поставить в известность анестезиолога о приеме препарата (возможность развития острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых непосредственно после хирургического вмешательства). В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты .

Взаимодействие

Повышает концентрацию в плазме хинидина , прокаинамида , , фенитоина , циклоспорина , дигоксина (при совместном применении рекомендуется снижение дозы дигоксина на 25-50 % и контроль его плазменных концентраций). Усиливает эффекты антикоагулянтов непрямого действия — варфарина и (взаимодействие на уровне микросомального окисления ). В этих случаях дозу варфарина следует уменьшить до 66 %, а аценокумарола — до 50 % и контролировать протромбиновое время . Антиаритмические ЛС Ia класса, , трициклические антидепрессанты , «петлевые» диуретики , , , астемизол , , соталол , слабительные, ГКС для системного применения, тетракозактид , , амфотерицин В для внутривенного введения — риск развития аритмогенного действия (удлинение интервала Q-T, полиморфная желудочковая тахикардия, предрасположенность к синусовой брадикардии, блокаде синусового узла или AV блокаде). Бета-адреноблокаторы , верапамил и сердечные гликозиды повышают риск развития брадикардии и угнетения AV проводимости. Общая анестезия (средства для ингаляционной анестезии), оксигенотерапия — риск возникновения брадикардии (резистентной к атропину ), выраженного снижения артериального давления, нарушения проводимости, снижения МОК. Лекарственные средства, вызывающие фотосенсибилизацию, оказывают аддитивное фотосенсибилизирующее действие. Амиодарон может подавлять поглощение щитовидной железой иодида натрия ( ¹³¹ I , ¹²³ I ) и ( ^99m Tc ); препараты Li ⁺ повышает риск развития гипотиреоза. Колестирамин уменьшает всасывание, а циметидин увеличивает T1/2 и концентрацию амиодарона в плазме. Повышает риск развития дозозависимых побочных эффектов симвастатина (в том числе миопатии , рабдомиолиза ); доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут. Если при такой дозе симвастатина не удается достигнуть терапевтического эффекта, следует перейти на другой статин, не вступающий во взаимодействия с амиодароном. Ингибиторы (в том числе ) повышает концентрацию амиодарона. Грейпфрутовый сок повышает AUC и Cmax амиодарона на 50 % и 84 % соответственно. Рифампицин снижает концентрацию амиодарона и . Фентанил — риск развития брадикардии, снижения артериального давления и сердечного выброса. Лидокаин для локальной местной анестезии и амиодарон перорально — риск развития синусовой брадикардии, парентерально — риск развития судорог (повышение концентрации лидокаина). , фторхинолоны , , азолы — риск удлинения интервала Q-T.

Примечания

Ссылки