Interested Article - Ибрутиниб

susan
  • 2021-08-26
  • 1

Ибрутиниб ( Imbruvica , PCI-32765 ) — противоопухолевое средство , предназначенное для лечения злокачественных B-лимфопролиферативных заболеваний . Препарат представляет собой ковалентный селективный ингибитор тирозинкиназы Брутона , которая играет важную роль в поддержании жизнеспособности злокачественных клеток .

Препарат был одобрен в США для лечения мантийноклеточной лимфомы (МКЛ), хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) и макроглобулинемии Вальденстрёма . Ведутся клинические испытания ибрутиниба для лечения прочих B-лимфопролиферативных заболеваний, таких как и миеломная болезнь .

История

Ибрутиниб был впервые синтезирован сотрудниками Celera Genomics как часть серии малых молекул, способных ковалентно и селективно связываться с остатком Cys -481 в АТФ -связывающем кармане тирозинкиназы Брутона и блокировать её ферментативную активность. О своём открытии компания сообщила в 2007 году . В апреле 2006 года компания приобрела права на эти ингибиторы тирозинкиназы Брутона для дальнейшей доклинической разработки в контексте аутоиммунных и B-лимфопролиферативных заболеваний .

Препарат был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США для лечения пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ), которые уже прошли хотя бы один курс терапии другими препаратами, в 2013 году и для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) при том же условии в 2014 году . Позднее ибрутиниб был также одобрен как препарат первой линии для лечения ХЛЛ с делецией короткого плеча 17-й хромосомы (2014) и макроглобулинемии Вальденстрёма (2015) . Ведутся клинические испытания препарата для лечения прочих B-лимфопролиферативных заболеваний, таких как диффузная B-крупноклеточная лимфома и миеломная болезнь .

Механизм действия

Основной механизм действия ибрутиниба связан с селективным необратимым ковалентным ингибированием тирозинкиназы Брутона. Тирозинкиназа Брутона является компонентом сигнального пути B-клеточного рецептора и необходима для нормального созревания и функционирования B-лимфоцитов . Соответственно, ингибирование этой киназы при помощи ибрутиниба противодействует росту злокачественных B-клеток, зависимых от B-клеточного рецептора, таких как клетки ХЛЛ, МКЛ и В-клеточной лимфомы .

Ибрутиниб блокирует автофосфорилирование тирозинкиназы Брутона в злокачественных В-клетках при их стимуляции, а также фосфорилирование (активацию) фосфолипазы С γ и киназ ERK1/2 и AKT , расположенных ниже тирозинкиназы Брутона в сигнальном пути . Кроме того, ибрутиниб подавляет активность ещё одного важного для B-клеток сигнального пути — NF-κB — ex vivo и in vivo .

Ибрутиниб ингибирует пролиферацию и способствует апоптозу клеток ХЛЛ . Препарат также нарушает взаимодействие злокачественных клеток с микроокружением, поддерживающим их жизнеспособность. Так, ибрутиниб подавляет стимулирующее действие CD40L , BAFF , интерлейкина 6 , интерлейкина 4 , фактора некроза опухоли , фибронектина и мезенхимальных стромальных клеток на выживание опухолевых клеток .

Ибрутиниб ингибирует хемотаксис лейкозных клеток различного происхождения к хемокинам CXCL12 и CXCL13 и снижает их адгезию к стромальным клеткам костного мозга . В результате, в начале лечения ибрутинибом появляется характерный временный лимфоцитоз , вызванный выходом злокачественных клеток из лимфатических узлов в кровяное русло, и параллельное уменьшение лимфаденопатии .

Показания к применению

Ибрутиниб может быть прописан пациентам с мантийноклеточной лимфомой и хроническим лимфолейкозом при условии, что они уже прошли хотя бы один курс терапии другими препаратами. Ибрутиниб может быть выбран как препарат первой линии для лечения хронического лимфлейкоза с делецией короткого плеча 17-й хромосомы и для лечения макроглобулинемии Вальденстрёма .

Стандартная доза препарата для лечения МКЛ составляет 560 мг, для лечения ХЛЛ и МВ — 420 мг .

Побочные эффекты

К наиболее серьёзным побочным эффектам ибрутиниба относятся :

  • кровотечения — кровотечения третьей и выше степени наблюдали у примерно 6 % пациентов;
  • инфекции — инфекции третьей и выше степени наблюдали у 14—26 % пациентов;
  • цитопении — частота нейтропении доходит до 29 %, тромбоцитопении — до 17 %, анемии — до 9 %;
  • фибрилляция предсердий — зарегистрирована в 6—9 % случаев;
  • вторичные злокачественные опухоли — у 5—14 % пациентов, проходящих лечение ибрутинибом, в это время были обнаружены прочие злокачественные опухоли.

Наиболее частыми (≥20 % случаев) побочным эффектами ибрутиниба являются :

Стоимость

Стоимость месяца терапии ибрутинибом в США в 2013 г составляла около 11000 долларов . Лечение является непрерывным.

Примечания

  1. . Дата обращения: 11 декабря 2014. 20 декабря 2014 года.
  2. (англ.) . DailyMed . U. S. National Library of Medicine.
  3. ↑ Pan Z. , Scheerens H. , Li S. J. , Schultz B. E. , Sprengeler P. A. , Burrill L. C. , Mendonca R. V. , Sweeney M. D. , Scott K. C. , Grothaus P. G. , Jeffery D. A. , Spoerke J. M. , Honigberg L. A. , Young P. R. , Dalrymple S. A. , Palmer J. T. (англ.) // ChemMedChem. — 2007. — Vol. 2, no. 1 . — P. 58—61. — doi : . — . [ ]
  4. . Дата обращения: 12 апреля 2017. 13 апреля 2017 года.
  5. ↑ Honigberg L. A. , Smith A. M. , Sirisawad M. , Verner E. , Loury D. , Chang B. , Li S. , Pan Z. , Thamm D. H. , Miller R. A. , Buggy J. J. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2010. — Vol. 107, no. 29 . — P. 13075—13080. — doi : . — . [ ]
  6. . Дата обращения: 11 декабря 2014. 3 января 2015 года.
  7. . Дата обращения: 11 декабря 2014. 15 декабря 2014 года.
  8. . Дата обращения: 11 декабря 2014. 15 декабря 2014 года.
  9. . Дата обращения: 11 апреля 2017. 1 февраля 2015 года.
  10. Seda V. , Mraz M. (англ.) // European journal of haematology. — 2015. — Vol. 94, no. 3 . — P. 193—205. — doi : . — . [ ]
  11. Burger J. A. (англ.) // Current hematologic malignancy reports. — 2014. — Vol. 9, no. 1 . — P. 44—49. — doi : . — . [ ]
  12. ↑ Herman S. E. , Gordon A. L. , Hertlein E. , Ramanunni A. , Zhang X. , Jaglowski S. , Flynn J. , Jones J. , Blum K. A. , Buggy J. J. , Hamdy A. , Johnson A. J. , Byrd J. C. (англ.) // Blood. — 2011. — Vol. 117, no. 23 . — P. 6287—6296. — doi : . — . [ ]
  13. ↑ Ponader S. , Chen S. S. , Buggy J. J. , Balakrishnan K. , Gandhi V. , Wierda W. G. , Keating M. J. , O'Brien S. , Chiorazzi N. , Burger J. A. (англ.) // Blood. — 2012. — Vol. 119, no. 5 . — P. 1182—1189. — doi : . — . [ ]
  14. ↑ Herman S. E. , Mustafa R. Z. , Gyamfi J. A. , Pittaluga S. , Chang S. , Chang B. , Farooqui M. , Wiestner A. (англ.) // Blood. — 2014. — Vol. 123, no. 21 . — P. 3286—3295. — doi : . — . [ ]
  15. Zaitseva L. , Murray M. Y. , Shafat M. S. , Lawes M. J. , MacEwan D. J. , Bowles K. M. , Rushworth S. A. (англ.) // Oncotarget. — 2014. — Vol. 5, no. 20 . — P. 9930—9938. — doi : . — . [ ]
  16. Rushworth S. A. , Pillinger G. , Abdul-Aziz A. , Piddock R. , Shafat M. S. , Murray M. Y. , Zaitseva L. , Lawes M. J. , MacEwan D. J. , Bowles K. M. (англ.) // The Lancet. Haematology. — 2015. — Vol. 2, no. 5 . — P. e204—211. — doi : . — . [ ]
  17. Bernard S. , Danglade D. , Gardano L. , Laguillier C. , Lazarian G. , Roger C. , Thieblemont C. , Marzec J. , Gribben J. , Cymbalista F. , Varin-Blank N. , Ledoux D. , Baran-Marszak F. (англ.) // International journal of cancer. — 2015. — Vol. 136, no. 12 . — P. 2761—2774. — doi : . — . [ ]
  18. Advani R. H. , Buggy J. J. , Sharman J. P. , Smith S. M. , Boyd T. E. , Grant B. , Kolibaba K. S. , Furman R. R. , Rodriguez S. , Chang B. Y. , Sukbuntherng J. , Izumi R. , Hamdy A. , Hedrick E. , Fowler N. H. (англ.) // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. — 2013. — Vol. 31, no. 1 . — P. 88—94. — doi : . — . [ ]
  19. Chang B. Y. , Francesco M. , De Rooij M. F. , Magadala P. , Steggerda S. M. , Huang M. M. , Kuil A. , Herman S. E. , Chang S. , Pals S. T. , Wilson W. , Wiestner A. , Spaargaren M. , Buggy J. J. , Elias L. (англ.) // Blood. — 2013. — Vol. 122, no. 14 . — P. 2412—2424. — doi : . — . [ ]
  20. ↑ . Дата обращения: 14 апреля 2017. 18 января 2017 года.
  21. . Дата обращения: 25 октября 2018. 18 февраля 2018 года.

Ссылки

Источник —

susan
  • 2021-08-26
  • 1
  • Tags:
Ибрутиниб
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 1-[(3 R )-3-[4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1 H -pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one
Брутто-формула C 25 H 24 N 6 O 2
Молярная масса 440.4971
CAS
PubChem
DrugBank
Состав
Классификация
АТХ
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы 97.3%
Метаболизм Hepatic ( & )
Период полувывед. 4-6 hours
Экскреция Faeces (80%), urine (10%)

Same as Ибрутиниб

The title for the last searches