Нейрофиброматоз I (первого) типа ( нейрофиброматоз с феохромоцитомой , болезнь фон Реклингхаузена , синдром Реклингхаузена , NF-1 ) — самое распространённое наследственное заболевание, предрасполагающее к возникновению опухолей у человека. Описан во второй половине XIX века рядом исследователей, в том числе в 1882 году учеником Рудольфа Вирхова Фридрихом фон Реклингхаузеном . Устаревшие названия — болезнь Реклингхаузена, периферический нейрофиброматоз и др. Является аутосомно-доминантным, встречается с одинаковой частотой у мужчин и у женщин, у 1 из 3500 новорождённых . Другие типы нейрофиброматозов (на первую половину 2011 года выделяют 7 типов , из которых наибольшее клиническое значение имеют первые два) характеризуются наличием как сходных проявлений с I типом, так и отличий.

В половине случаев заболевание является наследственным, в половине — результатом спонтанной мутации. Частота мутаций генов, повреждения которых приводит к нейрофиброматозу I типа, является самой высокой из известных для генов человека .

Для заболевания характерно появление множественных пигментированных пятен цвета «кофе с молоком», доброкачественных новообразований — нейрофибром , опухолей центральной нервной системы , костных аномалий, изменений радужной оболочки глаза и целого ряда других симптомов.

История

Первое научное описание клинических и морфологических изменений данного заболевания было сделано в 1882 году немецким патологоанатомом Фридрихом фон Реклингхаузеном . Описание заболевания было сделано задолго до открытия структуры ДНК . В связи с этим оно получило название «болезни Реклингхаузена». Данным термином обозначали не только нейрофиброматоз I типа, но и нейрофиброматоз вообще. Различные по причинам возникновения и некоторым проявлениям нейрофиброматоз I и II типа определяли как «периферическую» и «центральную» формы болезни Реклингхаузена. После определения генетических причин возникновения термин стал устаревать . В современной медицинской литературе болезнь называется «нейрофиброматоз I типа».

Долгое время считалось, что известный своими уродствами Джозеф Меррик по прозвищу «человек-слон» был болен нейрофиброматозом I типа. Известный фильм Дэвида Линча « Человек-слон » о тяжёлой судьбе Джона Меррика способствовал возникновению в обществе ложного мнения о том, что люди с данным заболеванием имеют ужасную внешность. Современные исследователи предполагают наличие у Меррика синдрома Протея .

Эпидемиология

Заболеваемость нейрофиброматозом I типа составляет 30—40 больных на 100 тысяч населения, что соответствует одному человеку на 2500—3000. Нейрофиброматоз I типа является аутосомно- доминантным заболеванием с высокой пенетрантностью и высокой частотой возникновения новых мутаций. Риск рождения ребёнка с нейрофиброматозом от больного человека составляет либо 50 % (в случае гетерозиготы) либо 100 % (в случае гомозиготы). Примерно 50 % случаев заболевания представляют мутации лат. de novo . Частота заболеваемости нейрофиброматозом I типа не отличается в разных географических регионах и среди этнических групп .

Этиопатогенез

Нейрофиброматоз I типа был первым опухолевым заболеванием с доказанным генетическим происхождением . Локус генов, поломка которых приводит к развитию нейрофиброматоза, располагается на длинном плече 17 хромосомы (17q11.2) . Он состоит из 400 тысяч нуклеотидных пар. В нём содержится информация, ответственная за синтез одного из составляющих миелин гликопротеина, нейрофибромина и других белков. При нейрофиброматозе I типа в данном локусе отмечены различные типы мутаций и перестроек — транслокации , делеции , инверсии и точковые мутации . Характер мутаций весьма специфичен: более 80 % из них ведут к синтезу нефункционального «усечённого» белка либо к полному отсутствию транскрипта (нонсенс-мутации, мутации в сайтах сплайсинга , делеции и инсерции со сдвигом рамки, крупные делеции, охватывающие весь ген или его значительную часть) .

Нейрофибромин представляет собой цитоплазматический белок, состоящий из 2818 аминокислот . Он участвует в инактивации белков -промоторов ( белка RAS и его аналогов) , обеспечивая динамический контроль клеточного роста. Ген НФ-1 является одним из основных генов-супрессоров опухолевого роста для примерно половины тканей организма, в первую очередь происхождения, пролиферация которых определяется системой белков RAS . Нейрофибромин также влияет на содержание в клетке аденозинмонофосфата (АМФ). АМФ в свою очередь опосредованно тормозит процессы клеточного деления .

При повреждении гена НФ1 в одной из хромосом 17 пары половина синтезируемого нейрофибромина становится дефектной, и отмечается смещение равновесия роста клеток в сторону пролиферации. Остающийся неповреждённым аллельный (находящийся в парной хромосоме) ген НФ1 обеспечивает синтез нормального нейрофибромина. Выраженность клинических проявлений нейрофиброматоза определяется состоянием общего противоопухолевого иммунитета и может варьировать в широких пределах. Возникают доброкачественные новообразования .

В случае утраты вследствие мутации аллельного нормального гена НФ1 возникает бурный неконтролируемый рост клеток, то есть развивается злокачественная опухоль (чаще всего или нейробластома ) . Вероятность их возникновения составляет 3—15 % . Вероятность развития ассоциированной с нейрофиброматозом I типа злокачественной опухоли превышает таковую в популяции в сотни раз (только в отношении в 200—500 раз) .

Клиническая картина

Нейрофиброматоз I типа проявляется рядом патогномоничных симптомов. К ним относят наличие пигментных пятен на коже цвета «кофе с молоком», нейрофибром , большинство из которых располагаются поверхностно на коже, узелки Лиша — гамартомы радужной оболочки глаза .

Проявления нейрофиброматоза I типа часто начинаются со сколиоза (искривления позвоночника), затем возникают трудности в обучении, проблемы со зрением и эпилепсия .

Нейрофибромы чаще локализуются по ходу периферических нервов. Однако может поражаться спинной и головной мозг , находят нейрофибромы на веках , конъюнктиве , в средостении , брюшной полости . В зависимости от расположения нейрофибромы могут вызвать различную клиническую симптоматику: судороги, нарушение функции черепных нервов и сегментов спинного мозга, паралич глазных мышц, птоз , сдавление органов средостения.

Нейрофибромы

Для данного заболевания характерно появление большого количества нейрофибром , как кожных, так и плексиформных. Кожные нейрофибромы представлены небольшими доброкачественными и ограниченными новообразованиями. Они располагаются подкожно, растут на оболочках мелких нервов кожи. Плексиформные нейрофибромы развиваются на крупных нервах и приводят к нарушению их функций . Также плексиформные нейрофибромы характеризуются своими большими размерами. Встречаются у 30 % больных нейрофиброматозом I типа .

Клинически повреждение нерва проявляется хроническими болями, онемением и/или параличами мышц.

Опухоли центральной нервной системы

При нейрофиброматозе I типа частота развития опухолей центральной нервной системы составляет от 5 до 30 % . Во многих случаях опухоли ЦНС у больных нейрофиброматозом не выявляются . Впервые взаимосвязь между нейрофиброматозом I типа и внутричерепными новообразованиями была отмечена в 1940 году .

Наиболее часто возникающими при данном заболевании опухолями ЦНС являются , астроцитомы , эпендимомы , невриномы слухового нерва , менингиомы и нейрофибромы .

Клиническая картина при опухолях ЦНС будет зависеть от их размеров, месторасположения и вовлечённых в патологический процесс образований.

Пигментные нарушения

Для нейрофиброматоза патогномоничны пигментные пятна от светло-бежевого до тёмно-коричневого цвета, которые выявляют на коже туловища и конечностей, реже на лице, шее, слизистой оболочке полости рта. Они имеют гладкую поверхность, не выступают над уровнем кожи. При гистологическом исследовании пигментных пятен обнаруживают диффузное скопление в сосочковом слое дермы меланобластов и меланоцитов с включениями меланина в цитоплазме .

Данные пигментные пятна носят характер пятен цвета «кофе с молоком» ( фр. café-au-lait , англ. milk coffee) и «веснушчатых гроздьев» . В некоторых случаях пятна имеют синий или фиолетовый цвет, реже встречается депигментация .

Узелки Лиша

Узелки Лиша встречаются практически у всех больных нейрофиброматозом I типа старше 20 лет. Они представляют небольшие белесоватые пятна ( гамартомы ) на радужке глаза. Узелки Лиша не видны невооружённым взглядом, необходимо офтальмологическое обследование. Выявляемость узелков Лиша повышается с возрастом больного: в возрасте от 0 до 4 лет — до 22 % случаев; 5—9 лет — до 41; 10—19 лет — до 85 %; старше 20 лет — до 95 % больных нейрофиброматозом I типа . Данные узелки не встречаются при других формах нейрофиброматоза .

Впервые гамартомы радужной оболочки были описаны в 1918 году . Их значение в диагностике нейрофиброматоза I типа было показано в 1937 году австрийским офтальмологом Карлом Лишем , в честь которого они и получили своё название. Впоследствии была установлена их чрезвычайная роль в дифференциальной диагностике болезни Реклингхаузена .

Костные изменения

Для выраженного нейрофиброматоза характерна деформация позвоночника в виде сколиоза , возможны краевые дефекты тел позвонков , их суставных и поперечных отростков, расширение межпозвоночных отверстий и эрозии их краёв, нижних краёв задних отделов рёбер, вызванные давлением нейрофиброматозных узлов .

Длинные трубчатые кости могут быть атрофичными, изогнутыми, иногда же, наоборот, гипертрофированными , утолщёнными. Компактное вещество в гипертрофированной кости утолщено. На поверхности кости видны периостальные гребни, иногда обнаруживаются и параостальные окостенения. Внутрикостные нейрофибромы в трубчатых костях выглядят как ограниченные вздутия и кистовидные образования .

При вовлечении в процесс костей черепа обнаруживается его асимметрия. Особенно выраженной она бывает при деформациях его лицевой части и стенок глазницы. В костях свода черепа возможны дефекты и узуры, участки атрофии кости или явления гиперостоза .

Дополнительные клинические проявления нейрофиброматоза I типа

• Когнитивные нарушения — затруднения освоения письма, чтения, математики. Часто сочетаются с умеренным снижением интеллекта (IQ<70) . У больных часто отмечаются депрессия из-за стыда, вызываемого обезображиванием тела и лица нейрофибромами, боязнь общества;
• Эндокринные расстройства — феохромоцитома , нарушение роста и полового созревания ;
• Эпилептические припадки ;
• Снижение мышечного тонуса ;
• Нарушения поведения ;
• Заболевания, напрямую не связанные с вовлечением нервов, — стеноз почечной и легочной артерий , легочные кисты, интерстициальная пневмония, гипертрофия клитора, неправильное формирование отделов желудочно-кишечного тракта . Стеноз почечной артерии, особенно в сочетании с феохромоцитомой, обуславливает развитие артериальной гипертензии
• Сирингомиелия

Диагностика

Диагноз нейрофиброматоза I типа может быть поставлен при наличии у больного сочетания двух и более патогномоничных для заболевания симптомов :

1. шесть и более пятен цвета «кофе с молоком» диаметром свыше 5 мм у детей в препубертатном периоде и свыше 15 мм — в постпубертатном;
2. наличие двух и более обычных нейрофибром , либо одной плексиформной нейрофибромы;
3. гиперпигментация (по типу «веснушчатых гроздьев» ) подмышечной и/или паховой области;
4. глиомы зрительных нервов;
5. два и более узелка Лиша;
6. костные аномалии (истончение кортикального слоя трубчатых костей, часто приводящего к формированию ложных суставов , дисплазии крыльев клиновидной кости );
7. наличие нейрофиброматоза I типа у ближайших родственников.

Первичная диагностика заболевания производится как врачами общей практики, так и узкими специалистами (неврологами, дерматологами, офтальмологами, нейрохирургами, стоматологами и др.). Процесс развития клинической симптоматики при нейрофиброматозе I типа динамический .

Возрастные периоды выявления признаков и осложнений нейрофиброматоза I типа

Симптом	Ранний детский возраст (0—2 года)	Дошкольный возраст	Школьники и подростки (6—16 лет)	Взрослые (старше 16 лет)
Пятна «кофе с молоком»	+
Диффузные плексиформные нейрофибромы	+
Гиперпигментация подмышечной и/или паховой области	+	+
Глиомы зрительных нервов		+
Нарушения обучения		+	+
Артериальная гипертензия		+	+	+
Головная боль		+	+	+
Кожные нейрофибромы			+	+
Сколиоз			+
Злокачественные опухоли ЦНС			+	+

Дифференциальная диагностика

Более чем при 100 наследственных болезнях и синдромах выявляется один из основных симптомов нейрофиброматоза I типа — пятна «цвета кофе с молоком» на коже .

Чаще всего дифференциальная диагностика проводится с нейрофиброматозом II типа . Возникающие при данном заболевании опухоли являются доброкачественными, но более агрессивными, чем при I типе. Абсолютным диагностическим критерием является наличие у больного двусторонних неврином VIII пары черепных нервов . При II типе возможны и другие внутричерепные новообразования: менингиомы , глиомы , шванномы . Кроме данного заболевания дифференциальная диагностика проводится также с синдромом Протея , (англ.) (, рассеянным липоматозом и другими .

Лечение

Лечение оперативное. Показаниями для него являются резкая болезненность или изъязвление опухоли, затруднение движений, сдавление или смещение жизненно важных органов. В некоторых случаях к операции прибегают с косметической целью. Так как поражения при нейрофиброматозе множественные, то удаление всех патологических очагов, в большинстве случаев, не представляется возможным .

При оперативном лечении слоновоподобной формы нейрофиброматоза требуется последующая кожная пластика. Ткань нейрофибром обильно снабжена кровеносными сосудами. При расположении узла в крупном нервном стволе производят вылущивание опухоли, резекцию нерва с наложением нервного шва или краевую его резекцию с наложением частичного нервного шва. Оперативное удаление одного из узлов в ряде случаев может привести к прогрессированию процесса с резким увеличением размеров других узлов .

Патогенетическое лечение (то есть направленное на основные механизмы развития заболевания) на первую половину 2011 года находится на I—II фазах клинических исследований и повсеместно не применяется. Имеются данные об эффективности ингибиторов Ras (типифарниба) в лечении нейрофиброматоза I типа . Также на животных показана эффективность пирфенидона . Однако до завершения клинических исследований эти и ряд других препаратов не могут использоваться в лечении нейрофиброматоза.

В апреле 2020 года FDA одобрило «Коселуго» (Koselugo, селуметиниб) — первый лекарственный препарат, предназначенный для терапии детей в возрасте от двух лет, страдающих нейрофиброматозом I типа. Заболевание пациентов должно быть симптоматическим и характеризоваться наличием неоперабельных плексиформных нейрофибром. Селуметиниб (selumetinib), разработанный «Эрей байофарма» (Array BioPharma), которая лицензировала его « АстраЗенека » (AstraZeneca), представляет собой пероральный низкомолекулярный АТФ -независимый ингибитор киназы митоген-активируемой протеинкиназы типа 1 (MEK1) и типа 2 (MEK2). Белки MEK1 и MEK2, необходимые для активации сигнального пути RAS /RAF/MEK/ ERK , зачастую проявляют повышенную активность, которая отражается в том числе клеточной пролиферацией . Подавление MEK1/MEK2 приводит к ингибированию ERK- фосфорилирования , что результирует снижением числа нейрофибром и уменьшением их объёмов, сдерживанием пролиферации клеток .

Прогноз

Ожидаемая продолжительность жизни снижена на 8—12 лет в сравнении с общей популяцией. Повышение смертности происходит у более молодых лиц (в возрасте до 40 лет), преимущественно за счёт повышенного риска появления злокачественных новообразований .

См. также

• Нейрофиброматоз

Примечания