Interested Article - Нейрофиброматоз I типа

Нейрофиброматоз I (первого) типа ( нейрофиброматоз с феохромоцитомой , болезнь фон Реклингхаузена , синдром Реклингхаузена , NF-1 ) — самое распространённое наследственное заболевание, предрасполагающее к возникновению опухолей у человека. Описан во второй половине XIX века рядом исследователей, в том числе в 1882 году учеником Рудольфа Вирхова Фридрихом фон Реклингхаузеном . Устаревшие названия — болезнь Реклингхаузена, периферический нейрофиброматоз и др. Является аутосомно-доминантным, встречается с одинаковой частотой у мужчин и у женщин, у 1 из 3500 новорождённых . Другие типы нейрофиброматозов (на первую половину 2011 года выделяют 7 типов , из которых наибольшее клиническое значение имеют первые два) характеризуются наличием как сходных проявлений с I типом, так и отличий.

В половине случаев заболевание является наследственным, в половине — результатом спонтанной мутации. Частота мутаций генов, повреждения которых приводит к нейрофиброматозу I типа, является самой высокой из известных для генов человека .

Для заболевания характерно появление множественных пигментированных пятен цвета «кофе с молоком», доброкачественных новообразований — нейрофибром , опухолей центральной нервной системы , костных аномалий, изменений радужной оболочки глаза и целого ряда других симптомов.

История

Первое научное описание клинических и морфологических изменений данного заболевания было сделано в 1882 году немецким патологоанатомом Фридрихом фон Реклингхаузеном . Описание заболевания было сделано задолго до открытия структуры ДНК . В связи с этим оно получило название «болезни Реклингхаузена». Данным термином обозначали не только нейрофиброматоз I типа, но и нейрофиброматоз вообще. Различные по причинам возникновения и некоторым проявлениям нейрофиброматоз I и II типа определяли как «периферическую» и «центральную» формы болезни Реклингхаузена. После определения генетических причин возникновения термин стал устаревать . В современной медицинской литературе болезнь называется «нейрофиброматоз I типа».

Долгое время считалось, что известный своими уродствами Джозеф Меррик по прозвищу «человек-слон» был болен нейрофиброматозом I типа. Известный фильм Дэвида Линча « Человек-слон » о тяжёлой судьбе Джона Меррика способствовал возникновению в обществе ложного мнения о том, что люди с данным заболеванием имеют ужасную внешность. Современные исследователи предполагают наличие у Меррика синдрома Протея .

Эпидемиология

Аутосомно-доминантный тип наследования

Заболеваемость нейрофиброматозом I типа составляет 30—40 больных на 100 тысяч населения, что соответствует одному человеку на 2500—3000. Нейрофиброматоз I типа является аутосомно- доминантным заболеванием с высокой пенетрантностью и высокой частотой возникновения новых мутаций. Риск рождения ребёнка с нейрофиброматозом от больного человека составляет либо 50 % (в случае гетерозиготы) либо 100 % (в случае гомозиготы). Примерно 50 % случаев заболевания представляют мутации лат. de novo . Частота заболеваемости нейрофиброматозом I типа не отличается в разных географических регионах и среди этнических групп .

Этиопатогенез

Нейрофиброматоз I типа был первым опухолевым заболеванием с доказанным генетическим происхождением . Локус генов, поломка которых приводит к развитию нейрофиброматоза, располагается на длинном плече 17 хромосомы (17q11.2) . Он состоит из 400 тысяч нуклеотидных пар. В нём содержится информация, ответственная за синтез одного из составляющих миелин гликопротеина, нейрофибромина и других белков. При нейрофиброматозе I типа в данном локусе отмечены различные типы мутаций и перестроек — транслокации , делеции , инверсии и точковые мутации . Характер мутаций весьма специфичен: более 80 % из них ведут к синтезу нефункционального «усечённого» белка либо к полному отсутствию транскрипта (нонсенс-мутации, мутации в сайтах сплайсинга , делеции и инсерции со сдвигом рамки, крупные делеции, охватывающие весь ген или его значительную часть) .

Нейрофибромин представляет собой цитоплазматический белок, состоящий из 2818 аминокислот . Он участвует в инактивации белков -промоторов ( белка RAS и его аналогов) , обеспечивая динамический контроль клеточного роста. Ген НФ-1 является одним из основных генов-супрессоров опухолевого роста для примерно половины тканей организма, в первую очередь происхождения, пролиферация которых определяется системой белков RAS . Нейрофибромин также влияет на содержание в клетке аденозинмонофосфата (АМФ). АМФ в свою очередь опосредованно тормозит процессы клеточного деления .

При повреждении гена НФ1 в одной из хромосом 17 пары половина синтезируемого нейрофибромина становится дефектной, и отмечается смещение равновесия роста клеток в сторону пролиферации. Остающийся неповреждённым аллельный (находящийся в парной хромосоме) ген НФ1 обеспечивает синтез нормального нейрофибромина. Выраженность клинических проявлений нейрофиброматоза определяется состоянием общего противоопухолевого иммунитета и может варьировать в широких пределах. Возникают доброкачественные новообразования .

В случае утраты вследствие мутации аллельного нормального гена НФ1 возникает бурный неконтролируемый рост клеток, то есть развивается злокачественная опухоль (чаще всего или нейробластома ) . Вероятность их возникновения составляет 3—15 % . Вероятность развития ассоциированной с нейрофиброматозом I типа злокачественной опухоли превышает таковую в популяции в сотни раз (только в отношении в 200—500 раз) .

Клиническая картина

Макроскопический препарат нейрофибромы
Гистологический препарат плексиформной нейрофибромы

Нейрофиброматоз I типа проявляется рядом патогномоничных симптомов. К ним относят наличие пигментных пятен на коже цвета «кофе с молоком», нейрофибром , большинство из которых располагаются поверхностно на коже, узелки Лиша — гамартомы радужной оболочки глаза .

Проявления нейрофиброматоза I типа часто начинаются со сколиоза (искривления позвоночника), затем возникают трудности в обучении, проблемы со зрением и эпилепсия .

Нейрофибромы чаще локализуются по ходу периферических нервов. Однако может поражаться спинной и головной мозг , находят нейрофибромы на веках , конъюнктиве , в средостении , брюшной полости . В зависимости от расположения нейрофибромы могут вызвать различную клиническую симптоматику: судороги, нарушение функции черепных нервов и сегментов спинного мозга, паралич глазных мышц, птоз , сдавление органов средостения.

Нейрофибромы

Множественные кожные нейрофибромы на спине больного нейрофиброматозом I типа

Для данного заболевания характерно появление большого количества нейрофибром , как кожных, так и плексиформных. Кожные нейрофибромы представлены небольшими доброкачественными и ограниченными новообразованиями. Они располагаются подкожно, растут на оболочках мелких нервов кожи. Плексиформные нейрофибромы развиваются на крупных нервах и приводят к нарушению их функций . Также плексиформные нейрофибромы характеризуются своими большими размерами. Встречаются у 30 % больных нейрофиброматозом I типа .

Клинически повреждение нерва проявляется хроническими болями, онемением и/или параличами мышц.

Опухоли центральной нервной системы

Глиома зрительного нерва

При нейрофиброматозе I типа частота развития опухолей центральной нервной системы составляет от 5 до 30 % . Во многих случаях опухоли ЦНС у больных нейрофиброматозом не выявляются . Впервые взаимосвязь между нейрофиброматозом I типа и внутричерепными новообразованиями была отмечена в 1940 году .

Наиболее часто возникающими при данном заболевании опухолями ЦНС являются , астроцитомы , эпендимомы , невриномы слухового нерва , менингиомы и нейрофибромы .

Клиническая картина при опухолях ЦНС будет зависеть от их размеров, месторасположения и вовлечённых в патологический процесс образований.

Пигментные нарушения

Для нейрофиброматоза патогномоничны пигментные пятна от светло-бежевого до тёмно-коричневого цвета, которые выявляют на коже туловища и конечностей, реже на лице, шее, слизистой оболочке полости рта. Они имеют гладкую поверхность, не выступают над уровнем кожи. При гистологическом исследовании пигментных пятен обнаруживают диффузное скопление в сосочковом слое дермы меланобластов и меланоцитов с включениями меланина в цитоплазме .

Данные пигментные пятна носят характер пятен цвета «кофе с молоком» ( фр. café-au-lait , англ. milk coffee ) и «веснушчатых гроздьев» . В некоторых случаях пятна имеют синий или фиолетовый цвет, реже встречается депигментация .

Узелки Лиша

Узелки Лиша ( гамартома радужки )

Узелки Лиша встречаются практически у всех больных нейрофиброматозом I типа старше 20 лет. Они представляют небольшие белесоватые пятна ( гамартомы ) на радужке глаза. Узелки Лиша не видны невооружённым взглядом, необходимо офтальмологическое обследование. Выявляемость узелков Лиша повышается с возрастом больного: в возрасте от 0 до 4 лет — до 22 % случаев; 5—9 лет — до 41; 10—19 лет — до 85 %; старше 20 лет — до 95 % больных нейрофиброматозом I типа . Данные узелки не встречаются при других формах нейрофиброматоза .

Впервые гамартомы радужной оболочки были описаны в 1918 году . Их значение в диагностике нейрофиброматоза I типа было показано в 1937 году австрийским офтальмологом Карлом Лишем , в честь которого они и получили своё название. Впоследствии была установлена их чрезвычайная роль в дифференциальной диагностике болезни Реклингхаузена .

Костные изменения

Кифосколиоз у больного нейрофиброматозом I типа

Для выраженного нейрофиброматоза характерна деформация позвоночника в виде сколиоза , возможны краевые дефекты тел позвонков , их суставных и поперечных отростков, расширение межпозвоночных отверстий и эрозии их краёв, нижних краёв задних отделов рёбер, вызванные давлением нейрофиброматозных узлов .

Длинные трубчатые кости могут быть атрофичными, изогнутыми, иногда же, наоборот, гипертрофированными , утолщёнными. Компактное вещество в гипертрофированной кости утолщено. На поверхности кости видны периостальные гребни, иногда обнаруживаются и параостальные окостенения. Внутрикостные нейрофибромы в трубчатых костях выглядят как ограниченные вздутия и кистовидные образования .

При вовлечении в процесс костей черепа обнаруживается его асимметрия. Особенно выраженной она бывает при деформациях его лицевой части и стенок глазницы. В костях свода черепа возможны дефекты и узуры, участки атрофии кости или явления гиперостоза .

Дополнительные клинические проявления нейрофиброматоза I типа

  • Когнитивные нарушения — затруднения освоения письма, чтения, математики. Часто сочетаются с умеренным снижением интеллекта (IQ<70) . У больных часто отмечаются депрессия из-за стыда, вызываемого обезображиванием тела и лица нейрофибромами, боязнь общества;
  • Эндокринные расстройства — феохромоцитома , нарушение роста и полового созревания ;
  • Эпилептические припадки ;
  • Снижение мышечного тонуса ;
  • Нарушения поведения ;
  • Заболевания, напрямую не связанные с вовлечением нервов, — стеноз почечной и легочной артерий , легочные кисты, интерстициальная пневмония, гипертрофия клитора, неправильное формирование отделов желудочно-кишечного тракта . Стеноз почечной артерии, особенно в сочетании с феохромоцитомой, обуславливает развитие артериальной гипертензии
  • Сирингомиелия
МРТ левой голени: злокачественная опухоль оболочки большеберцового нерва при синдроме Реклингхаузена (NF-1).
Нейрофиброма верхнего века.

Диагностика

Диагноз нейрофиброматоза I типа может быть поставлен при наличии у больного сочетания двух и более патогномоничных для заболевания симптомов :

  1. шесть и более пятен цвета «кофе с молоком» диаметром свыше 5 мм у детей в препубертатном периоде и свыше 15 мм — в постпубертатном;
  2. наличие двух и более обычных нейрофибром , либо одной плексиформной нейрофибромы;
  3. гиперпигментация (по типу «веснушчатых гроздьев» ) подмышечной и/или паховой области;
  4. глиомы зрительных нервов;
  5. два и более узелка Лиша;
  6. костные аномалии (истончение кортикального слоя трубчатых костей, часто приводящего к формированию ложных суставов , дисплазии крыльев клиновидной кости );
  7. наличие нейрофиброматоза I типа у ближайших родственников.

Первичная диагностика заболевания производится как врачами общей практики, так и узкими специалистами (неврологами, дерматологами, офтальмологами, нейрохирургами, стоматологами и др.). Процесс развития клинической симптоматики при нейрофиброматозе I типа динамический .

Возрастные периоды выявления признаков и осложнений нейрофиброматоза I типа
Симптом Ранний детский возраст (0—2 года) Дошкольный возраст Школьники и подростки (6—16 лет) Взрослые (старше 16 лет)
Пятна «кофе с молоком»
+
Диффузные плексиформные нейрофибромы
+
Гиперпигментация подмышечной и/или паховой области
+
+
Глиомы зрительных нервов
+
Нарушения обучения
+
+
Артериальная гипертензия
+
+
+
Головная боль
+
+
+
Кожные нейрофибромы
+
+
Сколиоз
+
Злокачественные опухоли ЦНС
+
+

Дифференциальная диагностика

Более чем при 100 наследственных болезнях и синдромах выявляется один из основных симптомов нейрофиброматоза I типа — пятна «цвета кофе с молоком» на коже .

Чаще всего дифференциальная диагностика проводится с нейрофиброматозом II типа . Возникающие при данном заболевании опухоли являются доброкачественными, но более агрессивными, чем при I типе. Абсолютным диагностическим критерием является наличие у больного двусторонних неврином VIII пары черепных нервов . При II типе возможны и другие внутричерепные новообразования: менингиомы , глиомы , шванномы . Кроме данного заболевания дифференциальная диагностика проводится также с синдромом Протея , (англ.) , рассеянным липоматозом и другими .

Лечение

Лечение оперативное. Показаниями для него являются резкая болезненность или изъязвление опухоли, затруднение движений, сдавление или смещение жизненно важных органов. В некоторых случаях к операции прибегают с косметической целью. Так как поражения при нейрофиброматозе множественные, то удаление всех патологических очагов, в большинстве случаев, не представляется возможным .

При оперативном лечении слоновоподобной формы нейрофиброматоза требуется последующая кожная пластика. Ткань нейрофибром обильно снабжена кровеносными сосудами. При расположении узла в крупном нервном стволе производят вылущивание опухоли, резекцию нерва с наложением нервного шва или краевую его резекцию с наложением частичного нервного шва. Оперативное удаление одного из узлов в ряде случаев может привести к прогрессированию процесса с резким увеличением размеров других узлов .

Патогенетическое лечение (то есть направленное на основные механизмы развития заболевания) на первую половину 2011 года находится на I—II фазах клинических исследований и повсеместно не применяется. Имеются данные об эффективности ингибиторов Ras (типифарниба) в лечении нейрофиброматоза I типа . Также на животных показана эффективность пирфенидона . Однако до завершения клинических исследований эти и ряд других препаратов не могут использоваться в лечении нейрофиброматоза.

В апреле 2020 года FDA одобрило «Коселуго» (Koselugo, селуметиниб) — первый лекарственный препарат, предназначенный для терапии детей в возрасте от двух лет, страдающих нейрофиброматозом I типа. Заболевание пациентов должно быть симптоматическим и характеризоваться наличием неоперабельных плексиформных нейрофибром. Селуметиниб (selumetinib), разработанный «Эрей байофарма» (Array BioPharma), которая лицензировала его « АстраЗенека » (AstraZeneca), представляет собой пероральный низкомолекулярный АТФ -независимый ингибитор киназы митоген-активируемой протеинкиназы типа 1 (MEK1) и типа 2 (MEK2). Белки MEK1 и MEK2, необходимые для активации сигнального пути RAS /RAF/MEK/ ERK , зачастую проявляют повышенную активность, которая отражается в том числе клеточной пролиферацией . Подавление MEK1/MEK2 приводит к ингибированию ERK- фосфорилирования , что результирует снижением числа нейрофибром и уменьшением их объёмов, сдерживанием пролиферации клеток .

Прогноз

Ожидаемая продолжительность жизни снижена на 8—12 лет в сравнении с общей популяцией. Повышение смертности происходит у более молодых лиц (в возрасте до 40 лет), преимущественно за счёт повышенного риска появления злокачественных новообразований .

См. также

Примечания

  1. Козлов А. В. Нейрофиброматоз 1 (НФ1) // Хирургия опухолей основания черепа / Под редакцией А. Н. Коновалова. — М.:: ОАО «Можайский полиграфический комбинат», 2004. — С. 166—169. — 372 с. — 1000 экз. ISBN 5-94982-006-1 .
  2. . Дата обращения: 16 августа 2010. 1 февраля 2012 года.
  3. . Дата обращения: 3 октября 2017. 15 апреля 2011 года.
  4. Шнайдер Н. А. . сайт krasmedic.ru. Дата обращения: 15 мая 2011. 26 февраля 2021 года.
  5. . сайт doctoram.net. Дата обращения: 15 мая 2011. Архивировано из 17 августа 2011 года.
  6. . сайт myemergency.ru. Дата обращения: 13 мая 2011. 18 ноября 2012 года.
  7. . сайт www.medfix.ru. Дата обращения: 13 мая 2011. 2 марта 2015 года.
  8. Ahn MS, Jackler RK, Lustig LR. The early history of the neurofibromatosis. Evolution of the concept of neurofibromatosis type 2. // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. — 1996. — Т. 122 . — С. 1240—1249 . — .
  9. (англ.) . BBC News (21 июля 2003). Дата обращения: 13 мая 2011. 17 августа 2011 года.
  10. Roger Highfield. (англ.) . The Telegraph (13 мая 2003). Дата обращения: 13 мая 2011. 17 августа 2011 года.
  11. Шнайдер Н. А. . сайт www.krasmedic.ru. Дата обращения: 6 мая 2011. 1 марта 2021 года.
  12. M. Deckert, G. Reifenberger, U.-N. Riede, W. Schlote, D.R. Thal, O.D. Wiestler. Nervensystem // Allgemeine und Spezielle Pathologie / Ursus-Nikolaus Riede, Martin Werner, Hans-Eckart Schäfer. — 5. — Stuttgart, 2004. — P. 1104.
  13. Ponder B. // Nature. — 1990. — Т. 346 . — С. 703—704 . — . 6 июня 2011 года.
  14. Viskochil D, Buchberg AM, Xu G, Cawthon RM, Stevens J, Wolff RK, Culver M, Carey JC, Copeland NG, Jenkins NA, et al. (англ.) // Cell. — 1990. — Vol. 62 . — P. 187—192 . — . 20 мая 2016 года.
  15. . сайт «База знаний по биологии человека». Дата обращения: 7 мая 2011. Архивировано из 7 октября 2010 года.
  16. Wallace MR, Marchuk DA, Andersen LB, Letcher R, Odeh HM, Saulino AM, Fountain JW, Brereton A, Nicholson J, Mitchell AL, et al. (англ.) // Science. — 1990. — Vol. 249 . — P. 181—186 . — . 28 мая 2016 года.
  17. Abernathy CR, Rasmussen SA, Stalker HJ, Zori R, Driscoll DJ, Williams CA, Kousseff BG, Wallace MR. NF1 mutation analysis using a combined heteroduplex/SSCP approach. // Hum Mutat.. — 1997. — Т. 9 . — С. 548—54 . — .
  18. Kluwe L., Tatgiba M., Fünsterer C., Mautner V.-F. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1735482/pdf/v040p00368.pdf NF1 mutations and clinical spectrum in patients with spinal neurofibromas] // J Med Genet. — 2003. — Т. 40 . — С. 368—371 .
  19. Osborn MJ, Upadhyaya M. Evaluation of the protein truncation test and mutation detection in the NF1 gene: mutational analysis of 15 known and 40 unknown mutations // Hum Genet.. — 1999. — Т. 105 . — С. 327—332 . — .
  20. Ars E, Serra E, de la Luna S, Estivill X, Lázaro C. Cold shock induces the insertion of a cryptic exon in the neurofibromatosis type 1 (NF1) mRNA // Nucleic Acids Res.. — 2000. — Т. 28 . — С. 1307—1312 . — .
  21. Messiaen LM, Callens T, Mortier G, Beysen D, Vandenbroucke I, Van Roy N, Speleman F, Paepe AD. Exhaustive mutation analysis of the NF1 gene allows identification of 95% of mutations and reveals a high frequency of unusual splicing defects // Hum Mutat.. — 2000. — Т. 15 . — С. 541—555 . — .
  22. Williams V.C., Lucas J., Babcock M.A. et al. (англ.) // Pediatrics. — 2009. — Vol. 123 . — P. 124—133 . 4 марта 2016 года.
  23. Xu GF, O'Connell P, Viskochil D, Cawthon R, Robertson M, Culver M, Dunn D, Stevens J, Gesteland R, White R, et al. (англ.) // Cell. — 1990. — Vol. 62 . — P. 599—608 . — . 3 июня 2016 года.
  24. Шнайдер Н. А. // Международный неврологический журнал. — 2007. — № 5 (15) . 18 апреля 2011 года.
  25. Doran S.E., Thorell W.E. Chapter 40. Brain Tumors // Youmans Neurological surgery / Winn H.R.. — 5th edition. — Philadelphia: Saunders, 2004. — Vol. 1. — P. 812. — ISBN 0-7216-8291-x .
  26. Соловьёв Ю. Н. Нейрофиброма // Большая медицинская энциклопедия / под общей редакцией Б. В. Петровского. — 3-е издание. — М.:: «Советская энциклопедия», 1981. — Т. 16. — С. 309—310. — 512 с. — 150 000 экз.
  27. Riccardi VM. Von Recklinghausen neurofibromatosis (англ.) // N Engl J Med.. — 1981. — Vol. 305 . — P. 1617—1627 . — .
  28. Dutton J. J. Gliomas of the anterior visual pathway (англ.) // Surv Ophtalmol. — 1994. — Vol. 38 . — P. 427—452 . — .
  29. Jahraus C. D., Tarbell N. J. Optic pathway gliomas (англ.) // Pediatr Blood Cancer. — 2006. — Vol. 46 . — P. 586—596 . — .
  30. Özek M. M., Urgun K. Tumors of the Optic Pathway and Hypothalamus // Essential Practice of Neurosurgery / Editor-in-Chief Kazadi K. N. Kalangu, Deputy Editors Yoko Kato and Gilbert Dechambenoit. — Nagoya, Japan: Yamagiku Printing Co., Ltd. — P. 348. — 1496 p. — ISBN 978-4-904992-01-2 .
  31. Davis F. A. Primary tumours of the optic nerve (a phenomenon of Recklinghausen`s disease) (англ.) // Arch Ophth. — 1940. — Vol. 23 . — P. 957—1018 .
  32. Bondy M., Wrensch M., Wiencke J. Genetic and hereditary syndromes associated with tumors of the CNS // Cancer in the Nervous System / Levin. — 5th edition. — New York: Churchill Livingstone, 1996. — P. 1—12.
  33. Roach ES. Diagnosis and management of neurocutaneous syndromes // Semin Neurol.. — 1988. — Т. 8 . — С. 83—96 . — .
  34. Sørensen SA, Mulvihill JJ, Nielsen A. Long-term follow-up of von Recklinghausen neurofibromatosis. Survival and malignant neoplasms // N Engl J Med.. — 1986. — Т. 314 . — С. 1010—1015 . — .
  35. Blatt J, Jaffe R, Deutsch M, Adkins JC. Neurofibromatosis and childhood tumors // Cancer. — 1986. — Т. 57 . — С. 1225—1229 . — .
  36. Мельников Р. А., Китаев В. В. Нейрофиброматоз // Большая медицинская энциклопедия / под общей редакцией Б. В. Петровского. — 3-е издание. — М.:: "Советская энциклопедия", 1981. — Т. 16. — С. 310—311. — 512 с. — 150 000 экз.
  37. . сайт lechenee.ru. Дата обращения: 7 мая 2011. (недоступная ссылка)
  38. P. J. Waardenburg. Heterochrome en melanosis // Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. — Haarlem, 1918. — Т. 62 . — С. 1453—1455 .
  39. Riccardi VM. Neurofibromatosis: an overview and new directions in clinical investigations // Adv Neurol.. — 1981. — Т. 29 . — С. 1—9 . — .
  40. Lubs ML, Bauer MS, Formas ME, Djokic B. Lisch nodules in neurofibromatosis type 1 // N Engl J Med.. — 1991. — Т. 324 . — С. 1264—1266 . — .
  41. Симптомы и синдромы в эндокринологии / Под ред. Ю. И. Караченцева. — 1-е изд. — Х. : ООО «С.А.М.», Харьков, 2006. — С. 141. — 227 с. — (Справочное пособие). — 1000 экз. ISBN 978-966-8591-14-3 .
  42. Neurofibromatosis. Conference Statement, NIH Consensus Development Conference. in: Archives of neurology. official organ of the American Neurological Association. Chicago Ill 45.1988, 575—578
  43. . сайт emed.nextday.su. Дата обращения: 7 мая 2011. (недоступная ссылка)
  44. Козлов А. В. Нейрофиброматоз 1 (НФ1) // Хирургия опухолей основания черепа / Под редакцией А. Н. Коновалова. — М.:: ОАО «Можайский полиграфический комбинат», 2004. — С. 169—170. — 372 с. — 1000 экз. ISBN 5-94982-006-1 .
  45. Widemann BC, Salzer WL, Arceci RJ, Blaney SM, Fox E, End D, Gillespie A, Whitcomb P, Palumbo JS, Pitney A, Jayaprakash N, Zannikos P, Balis FM. Phase I trial and pharmacokinetic study of the farnesyltransferase inhibitor tipifarnib in children with refractory solid tumors or neurofibromatosis type I and plexiform neurofibromas (англ.) // J Clin Oncol. — 2006. — Vol. 24 . — P. 507—516 . — .
  46. Babovic-Vuksanovic D, Petrovic L, Knudsen BE, Plummer TB, Parisi JE, Babovic S, Platt JL. Survival of Human Neurofibroma in Immunodeficient Mice and Initial Results of Therapy With Pirfenidone (англ.) // J Biomed Biotechnol.. — 2004. — Vol. 2 . — P. 79—85 . — .
  47. Татьяна Фон Ройсс. . Селуметиниб мощно подавляет рост опухолей. Mosmedpreparaty.ru . Мосмедпрепараты (9 июля 2020). Дата обращения: 18 ноября 2020. 30 сентября 2020 года.
  48. David H. Gutmann, Rosalie E. Ferner, Robert H. Listernick, Bruce R. Korf, Pamela L. Wolters. (англ.) // Nature Reviews Disease Primers. — 2017-02-23. — Vol. 3 , iss. 1 . — P. 1–17 . — ISSN . — doi : . 17 октября 2022 года.
Источник —

Same as Нейрофиброматоз I типа