Итраконазол — лекарственное средство , обладающее противогрибковым действием широкого спектра.

Фармакологическое действие

Синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия. Производное триазола . Подавляет синтез эргостерола клеточной мембраны грибов . Активен в отношении ( , , ), дрожжевых грибов (включая Candida albicans , , ), плесневых грибов ( Cryptococcus neoformans , , , , , , , ). Эффективность лечения оценивается через 2-4 нед после прекращения терапии (при микозах ), через 6-9 мес — при онихомикозах (по мере смены ногтей ).

Фармакокинетика

Всасывается из желудочно-кишечного тракта достаточно полно. Приём итраконазола в капсулах сразу после еды увеличивает биодоступность. Приём его в виде раствора приводит к более высокой скорости достижения и большей величине по сравнению с приёмом после еды (на 25 %). при приёме капсул — около 3-4 ч. Css при приёме 100 мг препарата 1 раз в сутки — 0.4 мкг/мл; при приёме 200 мг 1 раз в сутки — 1.1 мкг/мл, 200 мг 2 раза в сутки — 2 мкг/мл. TCmax при приёме раствора — около 2 ч при приёме натощак и 5 ч — после еды. Время наступления Css в плазме при длительном применении — 1-2 нед. Связь с белками плазмы — 99,8 %. Хорошо проникает в ткани и органы (в том числе в слизистую оболочку влагалища ), содержится в секрете сальных и потовых желез . Концентрация итраконазола в легких , почках , печени , костях, желудке , селезёнке , скелетных мышцах в 2-3 раза превышает его концентрацию в плазме; в тканях, содержащих кератин , — в 4 раза. Терапевтическая концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение 2-4 нед после прекращения 4 нед курса лечения. Терапевтическая концентрация в кератине ногтей достигается через 1 нед после начала лечения и сохраняется в течение 6 мес после завершения 3 мес курса лечения. Низкие концентрации определяются в сальных и потовых железах кожи. Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, в том числе . Является ингибитором изоферментов CYP3A4 , и . Выведение из плазмы — двухфазное: почками в течение 1 нед (35 % в виде метаболитов, 0,03 % — в неизменённом виде) и через кишечник (3-18 % в неизменённом виде). T _½ — 1-1.5 дня. Не удаляется при проведении диализа . При интравагинальном введении создается эффективная местная концентрация итраконазола. Системная абсорбция минимальная.

Показания

Микозы кожи, слизистой оболочки полости рта и глаз, тропический микоз; вульвовагинальный кандидоз ; онихомикоз , вызванный дерматофитами и/или дрожжами; системный аспергиллез , кандидоз, криптококкоз (в том числе криптококковый менингит ), гистоплазмоз , споротрихоз , , бластомикоз , отрубевидный (разноцветный) лишай .

Противопоказания

Гиперчувствительность , беременность , период лактации .

C осторожностью

Цирроз печени , хроническая почечная недостаточность , хроническая сердечная недостаточность , детский и пожилой возраст.

Режим дозирования

Капсулы, раствор

Внутрь, сразу после приёма пищи, капсулы проглатывают целиком. При вульвовагинальном кандидозе — 200 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня или 200 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней; при отрубевидном лишае — 200 мг/сут в течение 7 дней; при дерматомикозах — 100 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней. При поражении кожи кистей, стоп проводят дополнительное лечение в той же дозе в течение 15 дней; при кандидозе слизистой оболочки полости рта — 100 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней; при грибковом кератите — 200 мг 1 раз в сутки в течение 21 дня; при онихомикозе — 200 мг/сут в течение 3 мес или повторные курсы по 200 мг 2 раза в сутки в течение 1 нед, с последующими перерывами. При поражении ногтей на ногах (независимо от наличия поражения ногтей на руках) проводят 3 курса лечения по 1 нед, с интервалом 3 нед. При поражении ногтей только на руках проводят 2 курса лечения по 1 нед, с интервалом 3 нед. При системном аспергиллезе — 200 мг/сут в течение 2-5 мес; при необходимости дозу увеличивают до 200 мг 2 раза в сутки. При системном кандидозе — 100—200 мг 1 раз в сутки в течение 3 нед — 7 мес; при необходимости дозу увеличивают до 200 мг 2 раза в сутки. При системном криптококкозе без признаков менингита — 200 мг 1 раз в сутки, поддерживающая терапия — 200 мг 1 раз в сутки в течение от 2 до 12 мес. При криптококковом менингите — 200 мг 2 раза в сутки. Лечение гистоплазмоза начинают с 200 мг 1 раз в сутки с увеличением кратности приёма до 2 раз в сутки в течение 8 мес. При споротрихозе — 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 мес. При паракокцидиоидозе — 100 мг 1 раз в сутки в течение 6 мес; при хромомикозе — 100—200 мг 1 раз в сутки в течение 6 мес. При бластомикозе — от 100 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки в течение 6 мес.

Интравагинально

Вагинальные таблетки вводят однократно вечером перед сном во влагалище, в положении лежа на спине при слегка согнутых ногах. Курс лечения — 7-14 дней.

Особые указания

Для предотвращения необходимо одновременное лечение половых партнёров и соблюдение личной гигиены. В период лечения рекомендуется воздерживаться от половых контактов. При сохранении признаков инфекции после завершения лечения, следует провести повторное микробиологическое исследование с целью подтверждения диагноза .

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность . Препарат не должен применяться при беременности за исключением случаев, угрожающих жизни и если ожидаемый положительный эффект превосходит возможный вред для плода.

Данных об использовании раствора Орунгал® в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врождённых аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения , скелета , мочеполовой и сердечно-сосудистой систем , а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития . Однако является ли применение раствора Орунгал® причиной возникновения данных нарушений достоверно не установлено.

в отношении воздействия Орунгала® в I триместре беременности , в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов , не выявили повышенного риска развития врождённых аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.

Женщинам детородного возраста, принимающим раствор Орунгал®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения, вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Лактация . Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения в период лактации , женщинам, применяющим Орунгал®, следует прекратить грудное вскармливание .

Взаимодействие

Капсулы

Лекарственные средства (ЛС), оказывающие влияние на абсорбцию итраконазола.
ЛС, уменьшающие кислотность желудка , снижают абсорбцию итраконазола, что связано с растворимостью оболочек капсул .

Общее для обеих лекарственных форм

ЛС, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола.
Итраконазол в основном расщепляется ферментом CYP3A4. Было изучено взаимодействие итраконазола с рифампицином , рифабутином и фенитоином , являющимися мощными индукторами фермента CYP3A4. Исследованием было установлено, что в этих случаях биодоступность итраконазола и гидроксиитраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата. Одновременное применение итраконазола с данными препаратами, являющимися потенциальными индукторами печеночных ферментов, не рекомендуется. Исследования взаимодействия с другими индукторами печеночных ферментов (такими как карбамазепин , фенобарбитал и изониазид ), не проводились, однако аналогичные результаты можно предположить.

Такие сильные ингибиторы фермента CYP3A4, как ритонавир , , кларитромицин и эритромицин , могут увеличивать биодоступность итраконазола.

Влияние итраконазола на метаболизм других ЛС

Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, расщепляемых ферментом CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или их действия, в том числе и побочных эффектов. Перед началом приёма сопутствующих лекарственных препаратов необходимо проконсультироваться с лечащим врачом по поводу путей метаболизма данного препарата, указанных в инструкции по медицинскому применению.

После прекращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно в зависимости от дозы и длительности лечения (см. раздел « Фармакокинетика »). Это необходимо принимать во внимание при обсуждении эффекта итраконазола на сопутствующие лекарственные ЛС.

Примерами таких лекарств являются:

Препараты, которые нельзя назначать одновременно с итраконазолом:

• , астемизол , , цизаприд , , хинидин , пимозид , , сертиндол — совместное применение данных ЛС с итраконазолом может вызывать повышение уровня этих веществ в плазме и увеличивать риск удлинения интервала QT и в редких случаях — возникновение мерцательной аритмии желудочков ( );
• такие ингибиторы редуктазы ГМГ—КоА, расщепляемые ферментом CYP3A4, как симвастатин и ловастатин ;
• мидазолам для приёма внутрь и триазолам ;
• такие алкалоиды спорыньи , как дигидроэрготамин , эргометрин , эрготамин и метилэргометрин;
• БКК — в дополнение к возможному фармакокинетическому взаимодействию, связанному с общим путём метаболизма с участием фермента CYP3A4, БКК могут оказывать отрицательный инотропный эффект, который усиливается при одновременном приёме с итраконазолом.

Препараты, при назначении которых необходимо следить за их концентрациями в плазме, действием, побочными эффектами (в случае одновременного назначения с итраконазолом дозу этих препаратов, если необходимо, следует уменьшать):

• пероральные антикоагулянты ;
• такие ингибиторы ВИЧ-протеазы, как ритонавир , , саквинавир ;
• некоторые противоопухолевые препараты , такие как алкалоиды барвинка розового, бусульфан , доцетаксел , ;
• расщепляемые ферментом CYP3A4 БКК ( верапамил и производные дигидропиридина);
• некоторые иммуносупрессивные средства : циклоспорин , такролимус , сиролимус (также известный как рапамицин );
• некоторые ГКС ( будесонид , дексаметазон и метилпреднизолон );
• такие ингибиторы редуктазы ГМГ- КоА, расщепляемые ферментом CYP3A4, как аторвастатин ;
• другие препараты: дигоксин , карбамазепин , буспирон , алфентанил , алпразолам , , мидазолам для в/в введения, рифабутин , эбастин , ребоксетин , , , , , репаглинид .

Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и не обнаружено.

Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона .

Влияние на связывание белков

Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия между итраконазолом и такими препаратами, как имипрамин , пропранолол , диазепам , циметидин , индометацин , и при связывании с белками плазмы .

Примечания

Ссылки

См. также

• Устойчивость к антимикотикам