Метотрексат — цитостатический препарат из группы антиметаболитов , антагонистов фолиевой кислоты . Оказывает выраженное иммуносупрессивное действие даже в относительно низких дозах, не обладающих заметной гематологической токсичностью . Благодаря этому метотрексат шире, чем другие цитостатики с иммуносупрессивной активностью, применяется в качестве подавляющего иммунитет препарата. Синтезирован в 1940-х годах сотрудником Лаборатории Ледерле (ныне часть « Pfizer ») Йеллапрагадой Суббарао .

Фармакологическое действие

Действует в S-фазу клеточного цикла . Механизм действия связан с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и в результате необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой , что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат . Более активен в отношении быстро растущих клеток.

Фармакокинетика

В значительной степени проникает через ГЭБ (в зависимости от применяемой дозы). При интратекальном введении в значительном количестве поступает в системный кровоток. Связывание с белками (преимущественно с альбумином ) плазмы около 50 %. Биотрансформируется в печени . Выводится почками (в неизменённом виде) и с желчью (менее 10 %). T1/2 зависит от применяемой дозы и имеет существенные индивидуальные различия. При повторном введении накапливается в тканях в виде метаболитов .

Показания

, трофобластическая болезнь , рак кожи, рак шейки матки и вульвы, рак пищевода , плоскоклеточный рак головы и шеи, рак почечной лоханки и мочеточников, остеогенная и мягкоклеточная саркома, саркома Юинга , рак легкого , рак молочной железы , герминогенные опухоли яичка и яичников, рак печени , рак почки , ретинобластома , медуллобластома , рак полового члена, лимфогранулематоз , апластическая анемия. Псориаз , воспалительные заболевания кишечника ( язвенный колит , болезнь Крона ), ревматоидный артрит , ряд других аутоиммунных заболеваний в адекватных дозах. Инъекции метотрексата — приемлемая форма лечения больных с внематочной беременностью без признаков разрыва маточных труб, гемодинамической нестабильности и гемоперитонеума.

Способ применения

Принимают внутрь, вводят в/в, в/м, интралюмбально. Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии. При лечении больных активной формой болезни Крона применяется в дозе 25 мг в/м 1 раз в неделю, что позволяет уменьшить дозу КС. В последующем, для поддержания ремиссии вводится по 15 мг в/м 1 раз в неделю.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: возможны язвенный стоматит , анорексия , гингивит , фарингит , тошнота; редко — диарея, мелена, энтерит , панкреатит ; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) — некроз печени, цирроз , жировая атрофия, перипортальный .

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: чувство усталости, головокружение; редко — головная боль, афазия, сонливость, судороги.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения оогенеза и сперматогенеза , олигоспермия, нарушения менструального цикла, снижение либидо, импотенция .

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, цистит , выраженные нарушения функции почек.

Аллергические реакции: озноб, снижение сопротивляемости к инфекции; редко — крапивница , токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона .

Дерматологические реакции: кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушения пигментации, телеангиэктазии, акне, фурункулёз .

Возможное изменение роста за определенное время.

Противопоказания

Выраженные нарушения функции печени и/или почек, лейкопения, тромбоцитопения, беременность . Метотрексат не следует применять при иммунодефицитных состояниях.

Беременность и лактация

Метотрексат противопоказан к применению при беременности. При необходимости назначения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие метотрексата.

Особые указания

Не следует применять метотрексат при асците , плевральном выпоте, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите , подагре или нефропатии (в том числе в анамнезе).

Не рекомендуют применять у пациентов с ветряной оспой (в том числе недавно перенесённой или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

Перед началом терапии и на фоне проводимого лечения следует контролировать картину периферической крови, функцию печени и почек, рентгенографию грудной клетки.

При лечении ревматоидного артрита или псориаза развёрнутый общий анализ крови следует делать не реже 1 раза в месяц, а лабораторные исследования функции печени или почек — не реже 1 раза в 1-2 месяца.

При применении по поводу псориаза не следует прерывать местное лечение заболевания. При передозировке рекомендуется применение кальция фолината (но не позднее, чем через 4 ч).

При проведении комбинированной противоопухолевой терапии следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении метотрексата в высоких дозах с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие (например, с цисплатином ).

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов (любыми вакцинами) и членов их семей (живыми вакцинами).

С осторожностью следует сочетать метотрексат (даже в низких дозах) с ацетилсалициловой кислотой . В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие метотрексата.

Метотрексат в форме таблеток, лиофилизированного порошка для инъекций и раствора для инъекций включён в Перечень ЖНВЛС .

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с витаминными препаратами, содержащими фолиевую кислоту или её производные, возможно снижение эффективности метотрексата.

Одновременное применение НПВС в высоких дозах может привести к увеличению концентрации метотрексата в плазме и к удлинению периода его выведения, а также к увеличению концентрации метотрексата, не связанного с альбуминами плазмы, что, в свою очередь, усиливает токсические эффекты метотрексата (прежде всего на ЖКТ и систему кроветворения).

При одновременном применении с пенициллинами метотрексата (даже в низких дозах) возможно усиление его токсических эффектов.

При одновременном применении с сульфаниламидами, особенно с , существует риск усиления миелодепрессивного действия.

При применении азота закиси у пациентов, получающих метотрексат, возможно развитие тяжелой непредсказуемой миелодепрессии, стоматита.

При одновременном применении с метотрексатом вальпроевой кислоты возможно уменьшение её концентрации в плазме крови.

Колестирамин связывает метотрексат, уменьшает его энтерогепатическую рециркуляцию, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с меркаптопурином возможно повышение его биодоступности вследствие нарушения метаболизма при первом прохождении через печень.

Неомицин и уменьшают абсорбцию метотрексата из ЖКТ.

У пациентов, получающих омепразол , возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.

При одновременном применении с возможно 3—4-кратное увеличение концентрации метотрексата в плазме крови вследствие уменьшения его почечной экскреции.

При одновременном применении метотрексата с ретиноидами возможно повышение риска гепатотоксического действия.

Салицилаты потенцируют действие метотрексата вследствие уменьшения его почечной экскреции.

После курса лечения тетрациклином метотрексат, применяемый даже в низких дозах, может оказывать токсическое действие.

При последовательном введении метотрексата и фторурацила возможен синергизм действия; фторурацил, введённый перед метотрексатом, может уменьшать его токсичность.

Цисплатин оказывает нефротоксическое действие и поэтому может уменьшать почечную экскрецию метотрексата, что приводит к усилению его токсичности.

Возможно повышение токсичности при применении циклоспорина у пациентов, получавших метотрексат.