Дофаминовые рецепторы — класс трансмембранных метаботропных G-белок-связанных клеточных рецепторов , играющих важную роль в функционировании центральной нервной системы позвоночных . Основной эндогенный лиганд - агонист этих рецепторов — дофамин . Дофаминовые рецепторы участвуют в процессах мотивации , обучения , тонкой моторной координации , модулирования нейроэндокринных сигналов. Этот класс включает пять типов рецепторов: D1 , D2 , D3 , D4 и D5 .

Изменение дофаминергической функции отмечается в ряде нейрологических и психических расстройств , а сами рецепторы являются мишенями для множества лекарственных препаратов . Подавляющее большинство антипсихотиков — антагонисты рецепторов дофамина, а психостимуляторы зачастую косвенно их активируют.

Классификация

Известно пять генов человека , кодирующих рецепторы дофамина. По структурным, биохимическим и фармакологическим характеристикам соответствующие рецепторы подразделяют на D1-подобные ( D1 , D5 ) и D2-подобные ( D2 , D3 , D4 ). Впервые эти два класса рецепторов были выделены в 1979 на основании того, что только D1-подобные рецепторы активируют аденилатциклазу . Рецепторы группы D2 её, напротив, ингибируют . Предполагается наличие рецепторов D6 и D7, но их существование пока не доказано.

Альтернативная классификация, предложенная в 1983 , подразделяет рецепторы по их эффектам: активация рецепторов группы DA ₁ вызывает релаксацию мышц и расширение сосудов; для этих рецепторов (R)- сульпирид является сильным антагонистом , апоморфин — слабым агонистом , а домперидон на них не действует. Активация рецепторов DA ₂ ингибирует действие норадреналина , апоморфин — их сильный агонист, а сильные антагонисты — (S)-сульпирид и домперидон. Дофаминовые рецепторы центральной нервной системы , по-видимому, относятся к этому классу.

D1-подобные рецепторы

Как было сказано выше, к D1-подобным рецепторам относятся рецепторы D1 и D5. Характерной особенностью рецепторов этого класса является то, что они активируют G-белки семейства Gα _s/olf , которые в свою очередь активируют аденилатциклазу . D1-подобные рецепторы обнаруживаются только на постсинаптических мембранах клеток, чувствительных к дофамину. Гены рецепторов этого класса не содержат интронов , поэтому D1- и D5-рецепторы существуют в единственном сплайс-варианте .

D2-подобные рецепторы

К D2-подобным рецепторам относятся рецепторы D2, D3 и D4. Эти рецепторы связываются с G-белками семейства Gα _i/o и поэтому ингибируют аденилатциклазу . В отличие от D1-подобных, рецепторы D2 и D3 присутствуют не только на постсинаптических мембранах клеток, чувствительных к дофамину, но и на пресинаптических мембранах дофаминергических нейронов . Гены D2-подобных рецепторов содержат интроны: в гене рецептора D2 обнаружено 7 интронов, в гене D3 — 5, а в гене D4 — 3 (гены человека) . Известно, что рецепторы D2 и D3 существуют в нескольких формах, что является результатом альтернативного сплайсинга их пре-мРНК . Структурно D2-подобные рецепторы отличаются тем, что их С-концевые домены в 7 раз короче, чем у D1-подобных рецепторов .

Локализация рецепторов

Дофаминовые рецепторы присутствуют как в центральной нервной системе , так в периферических органах. Относительная доля дофаминергических нейронов в головном мозге невелика (менее 1/100 000 всех нейронов) . Эти нейроны формируют несколько основных дофаминергических путей: нигростриарный , мезолимбический , мезокортикальный и тубероинфундибулярный .

Дофаминовый рецептор D1 является самым широко распространённым дофаминовым рецептором в головном мозге, он синтезируется в большем количестве чем другие рецепторы. Он обнаруживается в высокой концентрации в нигростриарном, мезолимбическом и мезокортикальном путях, а именно в лобных долях , полосатом теле , чёрной субстанции , прилежащем ядре , и миндалевидном теле . Также в меньшей концентрации он присутствует в гиппокампе , мозжечке , таламической и гипоталамической областях .

Рецептор D2 в высокой концентрации присутствует в полосатом теле, обонятельном бугорке, прилежащем ядре, чёрной субстанции, гипоталамусе, вентральной области покрышки и миндалевидном теле, то есть примерно в тех же участках мозга, где обнаруживается и рецептор D1 . Тем не менее, дополнительные исследования помогли установить, что только 5—15 % проекционных нейронов дорсальной части полосатого тела экспрессируют оба рецептора одновременно. Остальные нейроны могут быть разделены на две группы, в зависимости от того, какой из рецепторов они содержат .

Рецептор D3 имеет более узкий профиль распространения, чем рецепторы, описанные выше. В наибольшей концентрации он присутствует в прилежащем ядре, обонятельном бугорке и островках Калеха . В существенно более низких концентрациях рецептор D3 обнаруживается в компактной части чёрной субстанции, вентральной области покрышки и мозжечке .

Уровень экспрессии рецептора D4 в мозге существенно ниже, чем рецептора D2. Доказано, что рецептор D4 присутствует в коре больших полушарий , гиппокампе, полосатом и миндалевидном телах .

Рецептор D5 синтезируется в небольшом количестве в разных участках мозга: в пирамидальных нейронах префронтальной коры , поясной коре, энторинальной коре, чёрной субстанции, зубчатой извилине , гиппокампе и гипоталамусе .

Все пять типов рецепторов дофамина встречаются и за пределами головного мозга. Так рецепторы D1, D2 и D4 были обнаружены в сетчатке , а рецептор D2 — в гипофизе . Дофаминовые рецепторы синтезируются в разных пропорциях в клетках почек , надпочечников , симпатических ганглиев , кровеносных сосудов , сердца и пищеварительного тракта .

Примечания

Ссылки

• — medbiol.ru