Interested Article - Митохондриальные заболевания

Митохондриа́льные заболева́ния — группа наследственных заболеваний , связанных с дефектами в функционировании митохондрий , приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариот , в частности, человека . На 2021 год известно более 350 генов, приводящих к таким заболеваниям .

Общие сведения

Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими , структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания . Они передаются только по женской линии к детям обоих полов , так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома , а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии . Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса , в дыхательной цепи , процессах бета-окисления и так далее.

Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий, кодируются митохондриальной ДНК . Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной ДНК .

Можно выделить две группы митохондриальных заболеваний:

Ярко выраженные наследственные синдромы , обусловленные мутациями генов , ответственных за митохондриальные белки ( синдром Барта , синдром Кернса — Сейра , синдром Пирсона , синдром MELAS , синдром MERRF и другие).
Вторичные митохондриальные заболевания, включающие нарушение клеточного энергообмена как важное звено формирования патогенеза ( , синдром хронической усталости , гликогеноз , кардиомиопатия , мигрень , печёночная недостаточность , , а также гипопаратиреоз , диабет , рахит и другие).

Наследование митохондриальных болезней

Митохондрии наследуются иначе, чем ядерные гены. Ядерные гены в каждой соматической клетке обычно представлены двумя аллелями (за исключением большинства сцепленных с полом генов у гетерогаметного пола ). Один аллель унаследован от отца, другой от матери. Однако митохондрии содержат собственную ДНК, причем в каждой митохондрии человека обычно содержится от 5 до 10 копий кольцевой молекулы ДНК (см. Гетероплазмия ), и все митохондрии наследуются от матери. Когда митохондрия делится, копии ДНК случайным образом распределяются между её потомками. Если только одна из исходных молекул ДНК содержит мутацию, в результате случайного распределения такие мутантные молекулы могут накопиться в некоторых митохондриях. Митохондриальная болезнь начинает проявляться в тот момент, когда заметное число митохондрий во многих клетках данной ткани приобретают мутантные копии ДНК ( ).

Мутации в митохондриальной ДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной. Это означает, что митохондриальные болезни достаточно часто проявляются из-за спонтанных вновь возникающих мутаций. Иногда темп мутирования увеличивается из-за мутаций в ядерных генах, кодирующих ферменты, которые контролируют репликацию ДНК митохондрий.

Схема строения митохондрии. Сложная структура митохондрии и наличие собственной кольцевой хромосомы , кодирующей некоторые компоненты митохондрии, усложняет выяснение причин митохондриальных заболеваний

Дефекты и симптомы

Эффекты митохондриальных заболеваний очень разнообразны. Из-за различного распределения дефектных митохондрий в разных органах мутация у одного человека может привести к заболеванию печени , а у другого — к заболеванию мозга . Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно нарастая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту , и не сопровождаются серьёзными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьёзной патологии.

В общем случае митохондриальные заболевания проявляются сильнее при локализации дефектных митохондрий в мышцах , мозге , нервной ткани , поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения соответствующих функций.

Несмотря на то, что протекание митохондриальных заболеваний сильно отличаются у разных пациентов, на основании общих симптомов и конкретных мутаций, вызывающих болезнь, выделено несколько основных классов этих заболеваний.

Типы заболеваний

Помимо относительно распространённой , встречаются:

митохондриальный сахарный диабет , сопровождающийся глухотой ( DAD , MIDD , синдром MELAS ) — это сочетание, проявляющееся в раннем возрасте, может быть вызвано мутацией митохондриального гена MT-TL1 , но сахарный диабет и глухота могут быть вызваны как митохондриальными заболеваниями, так и иными причинами;
наследственная оптическая нейропатия Лебера ( (LHON)), характеризующийся потерей зрения в раннем пубертатном периоде;
Синдром Вольфа — Паркинсона — Уайта ( ) Синдром WPW не относится к митохондриальным миопатиям;
синдром Лея (Leigh) или подострая некротизирующая энцефаломиопатия : после начального нормального постнатального развития болезнь проявляется обычно в конце первого года жизни, иногда — во взрослом возрасте. Болезнь сопровождается быстрой потерей функций организма и характеризуется судорогами, нарушенным состоянием сознания, деменцией , остановкой дыхания;
нейропатия, атаксия, retinitis pigmentos и птоз (NARP): прогрессирующие симптомы , атаксии , туннельное зрение и потеря зрения , птоз , деменция ;
(MNGIE): гастроинтестинальная псевдообструкция и кахексией , , энцефалопатия с изменениями белого вещества головного мозга.

Диагностика

Для постановки диагноза митохондриального заболевания важен комплексный генеалогический , клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ .

Морфологическое исследование в первую очередь включает в себя феномен рваных, или шероховатых, красных волокон, — мозаично разбросанных скелетно-мышечных волокон с аномальными скоплениями митохондрий под сарколеммой и между миофибриллами. Митохондрии сильно увеличены в размерах, кристы дезорганизованы .

Эпидемиология

Изначально мутации мтДНК считались крайне редкими, однако исследование 3000 здоровых новорожденных на 10 наиболее известных патогенных мутаций, проведённое в 2008 году, выявило таковые у одного человека из 200. «Горячей точкой» в мтДНК оказалась позиция 3243, здесь часто происходит замена A-G, изменяющая функционирование гена MT-TL1 .

Лечение

В настоящее время лечение митохондриальных заболеваний находится в стадии разработки, но распространённым терапевтическим методом служит симптоматическая профилактика с помощью витаминов . Также в качестве одного из методов применяются пируваты . В настоящее время наиболее успешным считается применение дихлорацетата для уменьшения лактоацидоза у больных MELFS .

Диетотерапия

Диета составляется в зависимости от патогенеза. При нарушении транспорта и окисления жирных кислот рекомендуется частое и дробное питание со снижением калорийности пищи. При нарушении обмена пирувата для восполнения дефицита ацетил-КоА используется кетогенная диета. При дефиците и (или) снижении активности ферментов цикла Кребса применяется частое кормление. При дефиците дыхательной цепи окислительного фосфорилирования снижают количество углеводов .

Редокс-терапия

Введение коэнзима Q10 или его аналога идебинона, сукцината, витамина К3, В1, В2, С, дихлорацетата, L-карнитина .

Антиоксидантная терапия

Витамин Е, С, тиоловые препараты, спиронолактон .

Ингибиторы пор митохондриальной проницаемости

Циклоспорин А и препараты, связывающиеся с бензодиазепиновыми рецепторами .

В настоящее время проводятся экспериментальные работы по изучению возможности экстракорпорального ( in vitro ) оплодотворения с использованием химерной яйцеклетки , ядро которой получено из яйцеклетки пациентки с митохондриальным заболеванием, а цитоплазму из другой яйцеклетки от женщины с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра) . В октябре 2016 года в Гвадалахаре (Мексика) родился первый ребёнок от трёх родителей. Операцию провели сотрудники одной из нью-йоркских клиник . В январе 2017 года СМИ сообщили о рождении ребёнка от трёх родителей на Украине . Подобные клинические эксперименты запрещены не только в странах ЕС, но и в России .

См. также

Гетероплазмия

Примечания

Ng Y. S. et al. . Recent advances and future promise (англ.) . sciencedirect.com . The Lancet Neurology. — 2021. — Т. 20. — №. 7. — С. 573—584. Дата обращения: 8 февраля 2022. 8 февраля 2022 года.
Scarpulla R.C. Nuclear control of respiratory gene expression in mammalian cells (англ.) // J Cell Biochem. : journal. — 2006. — Vol. 97 , no. 4 . — P. 673—683 . — .
Finsterer J. Hematological manifestations of primary mitochondrial disorders (англ.) // Acta Haematol. : journal. — 2007. — Vol. 118 , no. 2 . — P. 88—98 . — doi : . — .
Пашков А. Н., Зуйкова А. А., Попов С. С. Нетрадиционные типы наследования. Болезни. — Воронеж: Ритм, 2020. — С. 18. — 126 с. — ISBN 978-5-6045255-6-2 .
Elliott H. R., Samuels D. C., Eden J. A., Relton C. L., Chinnery P. F. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2008. — August ( vol. 83 , no. 2 ). — P. 254—260 . — doi : . — . — PMC .
// Time Magazine . (англ.)
Tanaka M., Nishigaki Y., Fuku N., Ibi T., Sahashi K., Koga Y. Therapeutic potential of pyruvate therapy for mitochondrial diseases (англ.) : journal. — 2007. — doi : . — .
↑ Пашков А. Н., Зуйкова А. А., Попов С. С. Нетрадиционные типы наследования. Болезни. — Воронеж: Ритм, 2020. — С. 37—38. — 126 с. — ISBN 978-5-6045255-6-2 .
(англ.) . economist.com . The Economist (27 октября 2012). Дата обращения: 17 декабря 2013. 25 октября 2013 года.
. nplus1.ru . N + 1 : интернет-издание (20 октября 2016). Дата обращения: 1 февраля 2022. 1 февраля 2022 года.
. nplus1.ru . N + 1 : интернет-издание (18 января 2017). Дата обращения: 1 февраля 2022. 1 февраля 2022 года.