Аспириновая бронхиальная астма — вариант эндогенной или смешанной бронхиальной астмы , при которой одним из факторов, способствующих сужению бронхов , являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе и ацетилсалициловая кислота . Складывается из триады симптомов ( ): полипозный риносинусит , приступы удушья и непереносимость НПВП .

История вопроса

В 1903 году , через 4 года после внедрения аспирина , Franke ( Германия ) наблюдал у себя реакцию в виде ларингоспазма и шока на приём аспирина. В 1905 году Barnett сообщил о 2 случаях удушья на аспирин. В 1919 году Francis выявил зависимость между полипозным ринитом и гиперчувствительностью к аспирину, а в 1922 году Widal впервые установил зависимость всех симптомов триады. В 1968 году Samter и Beers описали симптомокомплекс и назвали «аспириновой триадой».

Параллельно с этим развивалось представление и о патогенезе заболевания. В 1938 году была открыта (МРС-А), когда Felberg и Kellaway вводили яд кобры в лёгкие морских свинок и показали, что при этом наблюдается бронхоспазм, не связанный гистамином , с более медленным развитием и более длительный. В 1960-х годах Brockehurst et al. заявили об исключительной важности МРС-А как медиатора аллергических реакций. Исследование химической структуры МРС-А показало, что её компоненты являются лейкотриенами .

Эпидемиология

Хотя убедительных данных о наследственной предрасположенности аспириновой астмы нет, имеются отдельные данные о нескольких семьях с повторяющимися случаями аспириновой астмы. Возникает в возрасте 30—50 лет, чаще у женщин . Составляет 9—22 %, а по последним данным — до 40 %, всех случаев бронхиальной астмы . Складываясь из триады симптомов, аспириновая астма может порой не проявляться одним из своих симптомов, и тогда говорят о неразвёрнутой астматической триаде .

Этиология

Основные провоцирующие факторы — аспирин и НПВП. Переносимость различных препаратов во многом зависит от антициклооксигеназной активности препарата. К препаратам с высокой активностью относятся салицилаты ( ацетилсалициловая кислота — аспирин , салициловая кислота ), ( индометацин , толметин ), ненасыщенные жирные кислоты ( диклофенак , ибупрофен , кетопрофен , ), ( пироксикам ). Степень реакции также зависит от дозы препарата и пути введения — при ингаляционном, внутривенном или внутримышечном введении интенсивность реакции обычно максимальная .

Приступы удушья могут быть связаны с употреблением в пищу фруктов и овощей, содержащих , а также консервированных с помощью ацетилсалициловой кислоты продуктов. У некоторых тем не менее эти реакции маскируются противоастматическими и противоаллергическими препаратами .

Имеются исследования роли наследственности: Lockey et al. в 1973 году наблюдал 2 семьи, в одной из которых заболеваемость аспириновой астмой напоминало аутосомно - рецессивный тип наследования, а Von Maur et al. в 1974 году описал семейный случай с предположительно аутосомно - доминантным типом наследования. Miller в 1971 году описал случай у сестёр. Jinnai et al. в 2004 году исследовал генотипы 198 больных аспириновой астмы и 274 лиц контрольной группы и обнаружил корреляцию заболевания с однонуклеотидной заменой гуанина на аденин в 5'-конце промотора гена рецептора простагландина E (PTGER2, 14q22), в зоне, ответственной за связыванием с белком STAT1, активирующим транскрипцию. Akahoshi et al. в 2005 году обнаружил связь аспириновой астмы и однонуклеотидной замены гена маркера Th ₁ -хелперов (TBX21, 17q21.3). Эта же мутация коррелирует и с полипозом носа .

Патогенез

Среди , вызывающих сокращение гладких мышц бронхов , наиболее важное значение при аспириновой астме имеют цистеиновые лейкотриены . Эти вещества вызывают также отёк и бронхов, гиперсекрецию слизи.

Лейкотриены синтезируются из арахидоновой кислоты , которая высвобождается из мембран при их активации. Она представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту . Её метаболизм представляет собой каскад ферментативных реакций:

• Под действием циклооксигеназной системы из арахидоновой кислоты образуются простагландины и тромбоксаны , а с помощью системы ферментов она окисляется до лейкотриенов. Для работы 5-липоксигеназы требуется 5-липоксигеназ-активирующий белок, связанный с мембраной. 5-липоксигеназа после окисления одной молекулы арахидоновой кислоты в лейкотриены разрушается и инактивируется.
• Образующийся сразу после окисления лейкотриен А ₄ (ЛТА ₄ ) — нестабильный эпоксид , под действием фермента ЛТА ₄ -гидролазы присоединяет воду и превращается в лейкотриен В ₄ (ЛТВ ₄ ), а при помощи фермента ЛТА ₄ -синтазы соединяется с глутатионом , вследствие чего образуется цистеиновый лейкотриен С ₄ (ЛТС ₄ ).
• ЛТС ₄ в свою очередь с помощью превращается в ЛТD ₄
• Далее под действием ЛТD ₄ переходит в ЛТЕ ₄ , который подвергается дальнейшему метаболизму.

Эозинофилы , базофилы , тучные клетки и синтезируют преимущественно ЛТС ₄ , тогда как нейтрофилы — преимущественно ЛТВ ₄ . У человека небольшая, но постоянная часть ЛТЕ ₄ экскретируется в неизменённом виде с мочой.

ЛТВ ₄ предположительно участвуют в привлечении и активации клеток воспаления, в первую очередь нейтрофилов и эозинофилов. ЛТВ ₄ играет важную роль в развитии , ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний . Однако в исследованиях показано, что при астме назначение антагонистов рецепторов к ЛТВ ₄ не оказывают влияния на раннюю и отсроченную фазы реакции на воздействие антигена . При аспириновой бронхиальной астме повышено содержание ЛТЕ ₄ в моче приблизительно в 3—6 раз и ЛТС ₄ в назальном секрете по сравнению с другими формами бронхиальной астмы, что вызывается провокацией аспирином.

Лейкотриены связываются с рецепторами плазматических мембранах клеток. Выделяют три основных типа рецепторов лейкотриенов:

1. Рецептор LT ₁ к лейкотриенам ЛТC/D/E ₄ . Расположен на гладкой мускулатуре бронхов и опосредует бронхоспазм
2. Рецептор LT ₂ к ЛТC/D/E ₄ . Играет роль в изменении сосудистой проницаемости, опосредует отёк
3. Рецептор к ЛТB ₄ . Опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов

В дыхательных путях обнаруживают персистирующее воспаление, характерны эозинофилия, нарушение целостности , усиленная продукция цитокинов и молекул адгезии. Также в дыхательных путях повышается экспрессия (IL-5). Он стимулирует хемотаксис эозинофилов и увеличивает их продолжительность жизни. Активация цистеинилового лейкотриенового каскада возможно связана с полиморфизмом гена LTC ₄ -синтазы, обнаруживаемого примерно у 70 % пациентов . Cowburn et al. в 1998 году , исследуя бронхиальные больных аспириновой и «неаспириновой» астмой и здоровых людей, обнаружил, что количество клеток, продуцирующих ЛТС ₄ -синтазу у больных аспириновой астмой в 5 раз больше чем у больных «неаспириновой астмой» и в 18 раз больше чем у здоровых людей.

Фермент циклооксигеназа представлена двумя формами: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Неселективные НПВП способствуют тому, что из арахидоновой кислоты образуются лейкотриены, вызывающие дальнейшие реакции. Теоретически при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2 ( мелоксикам , нимесулид , целекоксиб ) часть арахидоновой кислоты расходуется в реакции с ЦОГ-1, однако эти НПВП могут также вызывать реакции у 6—30 % пациентов с непереносимостью НПВП.

Тромбоцитарная теория . Обнаружено также, что тромбоциты больных аспириновой астмой активируются in vitro под действием НПВП, что ведёт к освобождению цитотоксических и провоспалительных медиаторов из тромбоцитов, и это нехарактерно для тромбоцитов здоровых лиц. Блокада циклооксигеназы под действием НПВП приводит к угнетению продукции простагландина Н ₂ . Авторы этой теории связывают его снижение с активацией тромбоцитов у больных асприновой астмы .

Клиническая картина

Одним из наиболее ранних проявлений аспириновой астмы является нарушение функции эндокринной и иммунной систем . У женщин могут быть различные нарушения менструального цикла , , раннее наступление менопаузы . У каждого шестого больного выявляется патология щитовидной железы .

Для аспириновой астмы характерно тяжёлое упорное течение заболевания.

Наиболее часто аспириновая астма начинается с длительного ринита , в 20—25 % случаях переходящего в полипозную риносинусопатию. Её проявления: ринорея , заложенность носа , отсутствие восприятия запахов, боли в проекции придаточных пазух носа, головные боли . Около половины больных полипозным риносинуситом со временем начинают реагировать удушьем на приём НПВП . Часто приступы удушья начинают беспокоить после хирургических вмешательств ( , радикальные операции на придаточных пазухах носа). Назальные симптомы обычно протекают тяжело и плохо поддаются терапии.

Непереносимость аспирина проявляется в виде покраснения лица , удушья , кашля , ринита , конъюнктивита , уртикарных высыпаний , отёка Квинке , подъёма температуры, диареи , боли в животе , сопровождающейся тошнотой и рвотой . Наиболее тяжёлыми проявлениями является астматический статус , остановка дыхания , потеря сознания и шок .

В 1919 году Francis отметил, что фенацетин не вызывает побочных реакций у лиц с непереносимостью аспирина. Он сходен по механизму действия с парацетамолом , но в настоящее время его применение ограничено из-за . Парацетамол хорошо переносится и не вызывает бронхоспазма . Назначая парацетамол больным аспириновой астмой, следует назначать не более 500 мг и наблюдать за больным в течение 2—3 часов, так как у 5 % больных могут возникать приступы удушья и на парацетамол.

Диагностика

Так же как и при других формах бронхиальной астмы , проводят сбор жалоб и анамнеза, физикальное исследование, оценку функции внешнего дыхания с измерением объёма форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ ₁ ), жизненной ёмкости лёгких (ЖЁЛ), пиковой скорости выдоха (ПСВ).

Обычно при сборе анамнеза ответом на вопрос о переносимости аспирина или НПВС пациенты указывают предшествовавшие реакции. Отсутствие подобных указаний связано с относительно низкой степенью гиперчувствительности к этим препаратам, одновременным приёмом медикаментов, устраняющих вызванных НПВП бронхоспазм (к ним относятся антигистаминные препараты , симпатомиметики , препараты теофиллина ), а также с замедленной реакцией на НПВП или их редким приёмом. При уточнении эффекта теофедрина, больные отмечают его неэффективность, а иногда — двухстадийное действие: вначале наступает некоторое уменьшение одышки, а затем одышка вновь нарастает, что связано с присутствием в теофедрине амидопирина . Следует также уточнять, имел ли место приём комбинированных препаратов, содержащих НПВП: андипал, баралгин, спзаган и др. содержат анальгин , индовазин — индометацин , цитрамон и др. — ацетилсалициловую кислоту и т. д.

Существует также провокационная аспириновая проба, однако она не рекомендована к широкому применению вследствие высокого риска опасных для жизни последствий. Проба может проводиться только в учреждениях, оснащённых набором для проведения сердечно-лёгочной реанимации и у пациентов ОФВ ₁ которых составляет не менее 70 % от должных (или индивидуальных лучших) величин .

Лечение

Профилактические мероприятия

Категорически исключается аспирин , нестероидные противовоспалительные препараты вне зависимости от их селективности, . Следует также принимать парацетамол с осторожностью .

Из пищевого рациона исключаются следующие продукты:

• Консервы , продукты длительного хранения
• Гастрономические изделия: колбасы , колбасные изделия , ветчина , буженина и т. д.
• Содержащие фрукты ( яблоки , абрикосы , апельсины , грейпфрут , лимоны , виноград , персики , дыни , сливы , ежевика , малина , клубника , вишня , чёрная смородина , чернослив , изюм ), орехи ( миндаль ), овощи ( артишок , помидоры , огурцы , перец )
• Пиво
• Тартразин — кислый жёлтый краситель Е102 — подобен по своей химической структуре аспирину ; нередко используется в фармацевтической промышленности. Не следует принимать препараты (таблетки, драже) жёлтого цвета или покрытые оболочкой жёлтого цвета. Тартразин часто входит в состав теста кексов, тортов, пирожных, крема жёлтого цвета, фруктовых напитков, конфет, мармелада и драже.
• Не рекомендуется употребление продуктов, содержащих пищевые красители ( тартразин Е102 , желто-оранжевый S Е110 , азорубин Е122 , амарант Е123 , красная кошениль Е124 , эритрозин Е127 , бриллиантовая чернь BN E151 ) ароматизаторы (глутаматы В 550—553), консерванты (сульфиты и их производные Е220-227, нитриты Е249-252, производные бензойной кислоты Е210-219), антиоксиданты (Е321).

Медикаментозное лечение

Для лечения аспириновой астмы, как и при других формах бронхиальной астмы , используются бронходилататоры и препараты , причём ингаляционные глюкокортикостероиды занимают лидирующее место в терапии. Для лечения ринита используются назальные глюкокортикостероиды: альдецин (в основе — ), фликсоназе ( флутиказон ), назонекс ( мометазон ). Ввиду преимущества тяжёлого течения, чаще, чем при других формах бронхиальной астмы возникает необходимость в использовании системных глюкокортикостероидов.

Преимущественно при аспириновой астме используются антагонисты лейкотриеновых рецепторов. К ним относят зафирлукаст (Аколат, субстанция 1С1204219) (субстанция ONO-1078), (субстанция SKF 104353), монтелукаст (Сингуляр, субстанция МЛ-0476). Они имеют сродство к рецепторам ЛТD ₄ и ЛТE ₄ , тем самым блокируют эти рецепты от активации лейкотриенами . Результаты исследований указывают, что эти препараты быстро устраняют бронхиальную обструкцию, создаваемую лейкотриенами вследствие активации 5-липоксигеназной ферментной системы.

Зафирлукаст при назначении внутрь приводит к значительному увеличению ОФВ ₁ даже у пациентов, резистентных к ИГКС. Исследования показали, что подключение зафирлукаста к терапии аспириновой астмы способствует улучшению показателей функции лёгких, уменьшению ночных приступов удушья в сравнении с плацебо . Этот препарат эффективен как в монотерапии, так и в сочетании с другими базисными препаратами. Проводились также исследования у пациентов, получающих пероральные ГКС . Таким образом зафирлукаст способствует эффективному контролю над симптомами астмы и оказывает аддитивный клинический эффект, что позволяет уменьшить дозу ИГКС .

Knorr BA et al, в исследованиях 1998 , 2000 годов показали хорошую переносимость препарата Монтелукаст у детей от 2 до 5 лет, а также значимые различия по сравнению с плацебо по таким конечным точкам, как количество дней с симптомами, потребность в β ₂ -агонистах, эозинофилия крови, а также динамика ОФВ ₁ .

Десенситизация аспирином

Возникают случаи, когда нельзя отказаться от аспирина и НПВП по жизненным показаниям ( ИБС , ревматические болезни ), и тогда проводят десенситизацию аспирином. Это метод воздействия на патогенетический механизм заболевания, основанный на феномене развития невосприимчивости больного к повторным дозам НПВП в период 24—72 часов после , вызванного первой дозой. Stevenson показал, что метод улучшает контроль симптомов риносинусита и бронхиальной астмы . Десенситизацию проводят больным при необходимости назначения НПВП при других состояниях (ИБС, ревматические болезни). Схему терапии подбирают индивидуально. Начинают с 5—10 мг аспирина , достигают дозы 650 мг и выше, затем в течение длительного времени вводят поддерживающие дозы аспирина, составляющие 325—650 мг в сутки. Проводят в стадию ремиссии бронхиальной астмы, противопоказаниями для проведения также являются кровоточивость , язвенная болезнь , тяжёлые заболевания печени и почек , беременность .

Хирургическое лечение

В качестве хирургического метода используется эндоскопическая — удаление полипов из носовой полости . Цели и задачи операции: восстановление свободного носового дыхания, удаление полипозной ткани, максимальное сохранение здоровой слизистой оболочки. Чаще выполняется коагулирующей петлёй, перерезанием ножки полипа. Метод травматичный, так как при случайном прикосновении повреждается и здоровая ткань. Более щадящий и эффективный метод оперативного лечения — эндоскопическая эндоназальная операция с использованием полой присасывающей трубки, внутри которой вращается лезвие. Исследуется также методика лазерной деструкции полипов .

McMains, K. Christopher; Kountakis, Stilianos E., использовавшие в своих исследованиях эндоскопический метод удаления полипов показали, что полипэктомия идёт на пользу больным, однако пациенты, получавшие десенситизацию аспирином, не нуждаются в оперативном вмешательстве по крайней мере в течение двух лет

Прогноз

Прогноз при аспириновой астме такой же, как при других формах эндогенной бронхиальной астмы. Отказ от аспирина не приводит к выздоровлению, но снижает частоту приступов удушья .

Примечания

Ссылки

См. также

• Бронхиальная астма
• Арахидоновая кислота
• НПВП
• Ацетилсалициловая кислота