Interested Article - Мутагены

Мутагены (от лат. mutatio — изменение и др.-греч. γεννάω — рождаю) — химические и физические факторы, вызывающие наследственные изменения — мутации . Впервые искусственные мутации получены в 1925 году Г. А. Надсоном и у дрожжей действием радиоактивного излучения радия ; в 1927 году Г. Мёллер получил мутации у дрозофилы действием рентгеновских лучей . Способность химических веществ вызывать мутации (действием иода на дрозофилы ) открыта И. А. Рапопортом . У особей мух, развившихся из этих личинок , частота мутаций оказалась в несколько раз выше, чем у контрольных насекомых .

Классификация

Мутагенами могут быть различные факторы, вызывающие изменения в структуре генов , структуре и количестве хромосом . По происхождению мутагены классифицируют на эндогенные , образующиеся в процессе жизнедеятельности организма и экзогенные — все прочие факторы, в том числе и условия окружающей среды.

По природе возникновения мутагены классифицируют на физические, химические и биологические:

Физические мутагены

ионизирующее излучение (рентгеновское- и гамма-излучения);
электромагнитное излучение ( ультрафиолетовое , в некоторых случаях - видимый свет);
радиоактивный распад .

Химические мутагены

Химические мутагены являются самыми распространёнными в группе. К ним относятся следующие группы соединений:

некоторые алкалоиды : колхицин — один из самых распространённых в селекции мутагенов, винкамин , подофиллотоксин ;
окислители и восстановители ( нитраты , азотистая кислота и её соли — нитриты , активные формы кислорода );
алкилирующие агенты (например, , эпоксибензантрацен );
нитропроизводные мочевины: нитрозометилмочевина , , — часто применяются в сельском хозяйстве;
этиленимин , этилметансульфонат , диметилсульфат , 1,4-бисдиазоацетилбутан (известный как ДАБ);
некоторые пестициды ( пестициды группы альдрина , гексахлоран );
некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды ( бензол и т.п.), цикламаты );
продукты переработки нефти ;
органические растворители ;
лекарственные препараты (например, цитостатики , препараты ртути, иммунодепрессанты ).

К химическим мутагенам условно можно отнести и ряд вирусов (мутагенным фактором вирусов являются их нуклеиновые кислоты — ДНК или РНК).

Биологические мутагены

специфические последовательности ДНК — транспозоны ;
некоторые вирусы (вирус кори , краснухи , гриппа );
продукты обмена веществ (продукты );
антигены некоторых микроорганизмов .

Механизм воздействия химических мутагенов

Механизм воздействия основывается на образовании с нуклеиновыми основаниями так называемых ДНК-аддуктов . Чем больше таких ДНК-аддуктов образуется в молекуле, тем сильнее изменяется нативная структура ДНК , что приводит к невозможности правильного протекания процессов биосинтеза белка ( транскрипцию и репликацию ) и тем самым порождает экспрессию мутантных белков. Практически все химические мутагены являются источниками злокачественных опухолей (обладают канцерогенностью ), однако не все канцерогены проявляют мутагенные свойства.

Рассмотрим механизм воздействия одного из мутагенов — эпоксида бензола.

Сам по себе бензол не обладает мутагенной активностью, т.е. является промутагеном . Однако в результате биологического окисления и биотрансформации в клетках печени , почек и особенно в миелоидной ткани красного костного мозга он приобретает мутагенные свойства. Попадая в гепатоцит , бензол немедленно гидроксилируется микросомальной системой окисления, катализируемой группой ферментов семейства цитохрома P450 до эпоксида. Эпоксид бензола обладает чрезвычайно высокой реакционной способностью за счёт образования напряжённого цикла между атомом кислорода и молекулой бензола. Он способен очень быстро алкилировать молекулы нуклеиновой кислоты, в частности ДНК . В механизме образования ДНК-аддукта эпоксидом бензола лежит реакция нуклеофильного замещения S _N 2: электрофил — в данном случае им является эпоксид (за счёт разрыва цикла он становится электронодефицитным), — который взаимодействует с нуклеофильными центрами — NH ₂ -группами (являющимися электроноизбыточными) азотистых оснований , — образуя с ними ковалентные связи (зачастую очень прочные). Особенно это свойство к алкилированию проявляется у гуанина , так как в его молекуле больше всего нуклеофильных центров, с образованием, например, N7-фенилгуанина. Образовавшийся ДНК-аддукт может привести к изменению структуры ДНК, тем самым нарушается правильное протекание процессов транскрипции и репликации, что является источником генетических мутаций. Накопление эпоксида в клетках печени ведёт к необратимым последствиям: увеличению алкилирования ДНК, а вместе с тем и к увеличению экспрессии мутантных белков, являющихся продуктами генетической мутации; торможению апоптоза ; трансформации и даже гибели клеток. Помимо яркой выраженной генотоксичности и мутагенности, он обладает и сильной канцерогенной активностью, особенно этот эффект проявляется в клетках миелоидной ткани (клетки данной ткани очень чувствительны к подобному роду воздействиям ксенобиотиков ).

Примечания

См. также