фруктозо-бисфосфат альдолаза
Идентификаторы
Шифр КФ
Номер CAS
Базы ферментов
KEGG
PDB structures
Gene Ontology	•
Поиск
PMC
PubMed
NCBI
CAS

Альдолаза A , также фруктозо-бисфосфат альдолаза A или реже мышечный тип альдолазы (англ. Aldolase A , сокр. ALDOA ) — фермент (КФ ) из семейства фруктозо-1,6-бисфосфат альдолазы I класса (класс лиазы ), является одним из трёх изоферментов (A, B и C ). Альдолаза А играет ключевую роль в углеводном обмене : в глюконеогенезе и гликолизе в скелетных мышцах и эритроцитах . Фермент катализирует обратимую реакцию альдольного расщепления (негидролитического) и конденсации молекулы фруктозо-1,6-бисфосфата по реакции:

фруктозо-1,6-бисфосфат дигидроксиацетонфосфат + глицеральдегид-3-фосфат.

В результате альдольного расщепления фруктозо-1,6-бисфосфата, происходящего в процессе гликолиза , образуются два триозофосфата — дигидроксиацетонфосфат (ДАФ) и глицеральдегид-3-фосфат (ГАФ) соответственно, обратная реакция — альдольная конденсация приводит к образованию фруктозо-1,6-бисфосфата в глюконеогенезе .

Экспрессия альдолазы А подавляется в печени , почках и кишечнике взрослых и аналогична уровням альдолазы C в мозге и других нервных тканях. Дефицит альдолазы А связан с миопатией и гемолитической анемией . Альтернативный сплайсинг и использование альтернативного промотора приводят к образованию множества вариантов транскрипта. Родственные псевдогены были идентифицированы на хромосомах 3 и 10 .

Альдолаза A кодируется геном , который у человека локализован на коротком плече (p-плече) 16-й хромосомы .

Структура

Альдолаза A представляет собой гомотетрамер и один из трёх изоферментов альдолазы (A, B и C), кодируемых тремя различными генами . Ген ALDOA содержит 8 экзонов и 5'-UTR IB . Идентифицированы ключевые аминокислоты , отвечающие за его каталитическую функцию. Остаток Tyr363 выполняет функцию кислотно-основного катализатора протонирования С3 субстрата, а Lys146, как предполагается, стабилизирует отрицательный заряд образующегося сопряжённого основания Tyr363 и напряжённую конфигурацию С-конца. Остаток Glu187 участвует во множестве функций, включая катализ альдолазой молекулы Ф-1,6-БФ, кислотно-основной катализ при связывании субстрата, дегидратацию и расщепление субстрата . Хотя альдолаза А локализуется в ядре , у неё отсутствуют известные сигналы ядерной локализации .

Функции

Альдолаза А — ключевой фермент четвёртой реакции гликолиза , а также обратной реакции в глюконеогенезе . Она катализирует обратимое превращение фруктозо-1,6-бисфосфата в глицеральдегид-3-фосфат и дигидроксиацетонфосфат путём альдольного расщепления связи C3-C4. В результате альдолаза является важнейшим участником биосинтеза АТФ . ALDOA также участвует в других "подрабатывающих" функциях (минорных), таких как поддержание мышц, регуляция формы и подвижности клеток, сокращение поперечно-полосатых мышц, организация актинового цитоскелета и регуляция пролиферации клеток . Альдолаза A, вероятно, регулирует ремоделирование актинового цитоскелета через взаимодействие с цитогезином-2 (ARNO) и Arf6 .

Альдолаза A является убиквитарной и экспрессируется в большинстве тканей, но преимущественно в мышцах развивающегося эмбриона и взрослого человека . В лимфоцитах ALDOA является преобладающей изоформой альдолазы . Внутри клетки альдолаза А обычно локализуется в цитозоле , но может локализоваться и в ядре во время синтеза ДНК ( S-фаза клеточного цикла). Эта ядерная локализация регулируется протеинкиназами AKT и p38. Предполагается, что ядро ​​служит резервуаром для ALDOA в условиях низкого уровня глюкозы . Фермент также обнаружен в митохондриях .

Альдолаза A регулируется субстратами энергетического метаболизма — глюкозой , лактатом и глутамином . В тучных клетках (мастоцитах) человека, фермент подвергается посттрансляционной модификации путём нитрозирования молекул тирозина в белке, что может изменять его относительное сродство к Ф-1,6-БФ и/или к инозитолтрифосфату (ИФ ₃ ). Такое изменение сродства в дальнейшем влияет на сигнальные каскады ИФ ₃ и фосфолипазы C (PLC) в IgE -зависимых реакциях .

Механизм катализа

В альдолазе млекопитающих ключевыми каталитическими аминокислотными остатками, участвующими в реакции, являются лизин и тирозин . Тирозин выступает в качестве эффективного акцептора водорода, а лизин ковалентно связывает и стабилизирует интермедиаты (промежуточные продукты).

Клиническое значение

Альдолаза А (ALDOA) высоко экспрессируется в опухолевых клетках многих видов рака , включая плоскоклеточную карциному лёгкого (ПККЛ), рак почек и гепатоцеллюлярную карциному . Предполагается, что сверхэкспрессия ALDOA усиливает гликолиз в этих опухолевых клетках, способствуя их росту. В клетках плоскоклеточной карциномы лёгкого её повышение коррелирует с метастазированием и плохим прогнозом, а снижение — с уменьшением подвижности опухолевых клеток и снижением опухолевого генеза. Таким образом, ALDOA может быть потенциальным биомаркером ПККЛ и терапевтической мишенью для лекарственных препаратов .

Дефицит альдолазы А — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с гемолизом и сопровождающееся слабостью, мышечными болями и миопатией .

Взаимодействия с белками

Показано, что альдолаза А взаимодействует с:

• ,
• актином ,
• GLUT4 ,
• D2,
• лёгкой цепью 8 динеина ,
• анионообменным белком эритроцитов Band3,
• гуанидиновым рецептором
• Цитогезином-2, и
• V-AТФазой (вакулярный тип H ⁺ -АТФазы ) .

Примечания

Ссылки