Interested Article - Альдолаза A

doriana
  • 2021-07-29
  • 1

фруктозо-бисфосфат альдолаза
Идентификаторы
Шифр КФ
Номер CAS
Базы ферментов
KEGG
PDB structures
Gene Ontology •
Поиск
PMC
PubMed
NCBI
CAS

Альдолаза A , также фруктозо-бисфосфат альдолаза A или реже мышечный тип альдолазы (англ. Aldolase A , сокр. ALDOA ) — фермент (КФ ) из семейства фруктозо-1,6-бисфосфат альдолазы I класса (класс лиазы ), является одним из трёх изоферментов (A, B и C ). Альдолаза А играет ключевую роль в углеводном обмене : в глюконеогенезе и гликолизе в скелетных мышцах и эритроцитах . Фермент катализирует обратимую реакцию альдольного расщепления (негидролитического) и конденсации молекулы фруктозо-1,6-бисфосфата по реакции:

фруктозо-1,6-бисфосфат is in equilibrium with дигидроксиацетонфосфат + глицеральдегид-3-фосфат.

В результате альдольного расщепления фруктозо-1,6-бисфосфата, происходящего в процессе гликолиза , образуются два триозофосфата — дигидроксиацетонфосфат (ДАФ) и глицеральдегид-3-фосфат (ГАФ) соответственно, обратная реакция — альдольная конденсация приводит к образованию фруктозо-1,6-бисфосфата в глюконеогенезе .

Экспрессия альдолазы А подавляется в печени , почках и кишечнике взрослых и аналогична уровням альдолазы C в мозге и других нервных тканях. Дефицит альдолазы А связан с миопатией и гемолитической анемией . Альтернативный сплайсинг и использование альтернативного промотора приводят к образованию множества вариантов транскрипта. Родственные псевдогены были идентифицированы на хромосомах 3 и 10 .

Альдолаза A кодируется геном , который у человека локализован на коротком плече (p-плече) 16-й хромосомы .

Структура

Альдолаза A представляет собой гомотетрамер и один из трёх изоферментов альдолазы (A, B и C), кодируемых тремя различными генами . Ген ALDOA содержит 8 экзонов и 5'-UTR IB . Идентифицированы ключевые аминокислоты , отвечающие за его каталитическую функцию. Остаток Tyr363 выполняет функцию кислотно-основного катализатора протонирования С3 субстрата, а Lys146, как предполагается, стабилизирует отрицательный заряд образующегося сопряжённого основания Tyr363 и напряжённую конфигурацию С-конца. Остаток Glu187 участвует во множестве функций, включая катализ альдолазой молекулы Ф-1,6-БФ, кислотно-основной катализ при связывании субстрата, дегидратацию и расщепление субстрата . Хотя альдолаза А локализуется в ядре , у неё отсутствуют известные сигналы ядерной локализации .

Функции

Альдолаза А — ключевой фермент четвёртой реакции гликолиза , а также обратной реакции в глюконеогенезе . Она катализирует обратимое превращение фруктозо-1,6-бисфосфата в глицеральдегид-3-фосфат и дигидроксиацетонфосфат путём альдольного расщепления связи C3-C4. В результате альдолаза является важнейшим участником биосинтеза АТФ . ALDOA также участвует в других "подрабатывающих" функциях (минорных), таких как поддержание мышц, регуляция формы и подвижности клеток, сокращение поперечно-полосатых мышц, организация актинового цитоскелета и регуляция пролиферации клеток . Альдолаза A, вероятно, регулирует ремоделирование актинового цитоскелета через взаимодействие с цитогезином-2 (ARNO) и Arf6 .

Альдолаза A является убиквитарной и экспрессируется в большинстве тканей, но преимущественно в мышцах развивающегося эмбриона и взрослого человека . В лимфоцитах ALDOA является преобладающей изоформой альдолазы . Внутри клетки альдолаза А обычно локализуется в цитозоле , но может локализоваться и в ядре во время синтеза ДНК ( S-фаза клеточного цикла). Эта ядерная локализация регулируется протеинкиназами AKT и p38. Предполагается, что ядро ​​служит резервуаром для ALDOA в условиях низкого уровня глюкозы . Фермент также обнаружен в митохондриях .

Альдолаза A регулируется субстратами энергетического метаболизма — глюкозой , лактатом и глутамином . В тучных клетках (мастоцитах) человека, фермент подвергается посттрансляционной модификации путём нитрозирования молекул тирозина в белке, что может изменять его относительное сродство к Ф-1,6-БФ и/или к инозитолтрифосфату (ИФ 3 ). Такое изменение сродства в дальнейшем влияет на сигнальные каскады ИФ 3 и фосфолипазы C (PLC) в IgE -зависимых реакциях .

Механизм катализа

В альдолазе млекопитающих ключевыми каталитическими аминокислотными остатками, участвующими в реакции, являются лизин и тирозин . Тирозин выступает в качестве эффективного акцептора водорода, а лизин ковалентно связывает и стабилизирует интермедиаты (промежуточные продукты).

Механизм катализа альдолазы A .
Боковые цепи аминокислот реактивного участка фермента показаны на рисунке blue .
Сокращения: DHAP — дигидроксиацетонфосфат ; Fru1,6bP — Фруктозо-1,6-бисфосфат; GAD — глицеральдегид-3-фосфат ;

Клиническое значение

Альдолаза А (ALDOA) высоко экспрессируется в опухолевых клетках многих видов рака , включая плоскоклеточную карциному лёгкого (ПККЛ), рак почек и гепатоцеллюлярную карциному . Предполагается, что сверхэкспрессия ALDOA усиливает гликолиз в этих опухолевых клетках, способствуя их росту. В клетках плоскоклеточной карциномы лёгкого её повышение коррелирует с метастазированием и плохим прогнозом, а снижение — с уменьшением подвижности опухолевых клеток и снижением опухолевого генеза. Таким образом, ALDOA может быть потенциальным биомаркером ПККЛ и терапевтической мишенью для лекарственных препаратов .

Дефицит альдолазы А — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с гемолизом и сопровождающееся слабостью, мышечными болями и миопатией .

Взаимодействия с белками

Показано, что альдолаза А взаимодействует с:

Примечания

  1. ↑ - Ensembl , May 2017
  2. ↑ - Ensembl , May 2017
  3. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. .
  6. ↑ Du, S; Guan, Z; Hao, L; Song, Y; Wang, L; Gong, L; Liu, L; Qi, X; Hou, Z; Shao, S (2014). . PLOS ONE . 9 (1): e85804. Bibcode : . doi : . PMC . PMID .
  7. ↑ Yao, DC; Tolan, DR; Murray, MF; Harris, DJ; Darras, BT; Geva, A; Neufeld, EJ (15 March 2004). . Blood . 103 (6): 2401—3. doi : . PMID .
  8. ↑ Tittmann, K (December 2014). "Sweet siblings with different faces: the mechanisms of FBP and F6P aldolase, transaldolase, transketolase and phosphoketolase revisited in light of recent structural data". Bioorganic Chemistry . 57 : 263—80. doi : . PMID .
  9. ↑ Mamczur, P; Gamian, A; Kolodziej, J; Dziegiel, P; Rakus, D (December 2013). "Nuclear localization of aldolase A correlates with cell proliferation". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1833 (12): 2812—22. doi : . PMID .
  10. ↑ Merkulova, M; Hurtado-Lorenzo, A; Hosokawa, H; Zhuang, Z; Brown, D; Ausiello, DA; Marshansky, V (June 2011). . American Journal of Physiology. Cell Physiology . 300 (6): C1442-55. doi : . PMC . PMID .
  11. ↑ Sekar, Y; Moon, TC; Slupsky, CM; Befus, AD (1 July 2010). . Journal of Immunology . 185 (1): 578—87. doi : . PMID .
  12. Kim, Jong Hyun; Lee Sukmook; Kim Jung Hwan; Lee Taehoon G; Hirata Masato; Suh Pann-Ghill; Ryu Sung Ho (Mar 2002). "Phospholipase D2 directly interacts with aldolase via Its PH domain". Biochemistry . United States. 41 (10): 3414—21. doi : . ISSN . PMID .
  13. ↑ St-Jean, M; Izard, T; Sygusch, J (11 May 2007). . The Journal of Biological Chemistry . 282 (19): 14309—15. doi : . PMID .

Ссылки

Источник —

doriana
  • 2021-07-29
  • 1

Same as Альдолаза A

The title for the last searches