Сен-Луи был первым городом, основанным европейцами в Западной Африке в 1659 году. Основан моряками из Дьепп ( Нормандия ) на острове с одноименным названием в дельте реки Сенегал, 2 км в длину и 300 м в ширину , он был назван в честь царствующего короля Франции Людовика XIV .

В 1689 году французский религиозный Жан-Батист Габи в путешествии в Нигерии представляет остров и берега «сенега» реки, как до сих пор частично покрытые мангровыми лесами с мангровыми зарослями  .

Город был очень важным центром торговли золотом , гуммиарабиком , слоновой костью и рабами .

Со времён Французской революции его жители получили статус гражданства и стали французскими гражданами.

С 1793 по 1816 год город Сен-Луи, а также все побережье Сенегала были оккупированы британцами после казни Людовика XVI. По Венскому договору 1815 года Сенегал был возвращён французам, за исключением Гамбии , которая стала британской колонией в 1815 году.

в 2 июля 1816 г., La Méduse , трехмачтовый фрегат, перевозивший нового губернатора Сенегала Жюльена Шмальца в Сен-Луи с 400 людьми на борту, потерпел крушение на побережье Мавритании , сев на мель в песках к северу от Сен-Луи. Этот эпизод был увековечен художником Жерико в картине "П лот Медузы" (Лувр ). Сен-Луи был столицей колонии Французская Западная Африки с 1895 до 1902 года, затем столицей Сенегала и Мавритании.

12 мая 1930 г. французский летчик Жан Мермоз совершил первый трансатлантический почтовый перелет из Сен-Луи-дю-Сенегал в Надаль в Бразилии . Успех этого рейса позволил Aéropostale установить постоянное регулярное воздушное сообщение между Тулузой и Сантьяго-де-Чили

Сен-Луи оставался важным французским торговым постом до 1957 года .

В 1959 году активисты Партии независимости Африки предприняли попытку восстания за независимость Сенегала.

Сен-Луи, называемый «Африканской Венецией», в 2000 году был занесен в каталог всемирного наследия по ЮНЕСКО . После чего власти приступили к реализации амбициозной программы по реконструкции зданий колониальной эпохи, которые были приспособлены под рестораны и отели.

В городе сохранилось много домов, типичных для колониальной эпохи, характерными особенностями которых являются известковый фасад, двойная черепичная крыша, деревянные балконы и балюстрады из кованого железа.

Джазовая музыка, принесенная в Сен-Луи американскими солдатами во время Второй мировой войны , породила целое поколение африканских джазовых музыкантов. Международный джазовый фестиваль Сен-Луи проводится регулярно с 1992 года.