Франсуа́ Жако́б ( фр. François Jacob ; 17 июня 1920 , Нанси — 19 апреля 2013 , Париж ) — французский микробиолог и генетик , нобелевский лауреат (1965) . Член Французской академии (1996), иностранный член Национальной академии наук США (1969) и Лондонского королевского общества (1973).

Жизнь и научная карьера

Молодые годы

Франсуа Жакоб родился в Нанси, единственный сын в еврейской семье. Его отец, Симон Жакоб, был торговцем; мать, Тереза Франк ( фр. Thérèse Franck , ум. 1940), занималась хозяйством. Дед по матери, Альбер Франк (1868—1936), был первым евреем во французской армии, достигшим чина генерала . Своё детство Жакоб провёл в Париже , обучаясь в лицее Карно. Во время учёбы он не обнаружил выраженной склонности к какой-либо профессии: его решение поступить на медицинский факультет в Париже с целью стать хирургом, было следствием восхищения своим дядей, который был известным врачом.

Его жизнь кардинально изменилась в 1940 году. У матери Жакоба был диагностирован рак, и она умерла за несколько дней до того, как немецкие войска вошли в Париж. После этого Жакоб покинул Париж, отправился в Англию и присоединился к Силам Свободной Франции, недавно организованным Шарлем де Голлем . Хотя Жакоб хотел воевать с немцами, ввиду его двухлетнего медицинского обучения было решено, что он будет участвовать в качестве медицинского работника. Следующие 4 года Жакоб провел в Чаде, Тунисе и Ливии, где участвовал в боях против войск Роммеля. Он присоединился ко второй танковой дивизии под командованием Леклерка и был тяжело ранен в августе 1944 года в Нормандии в то время, когда оказывал помощь раненому товарищу. Последние месяцы войны Жакоб лечился в госпитале Валь-де-Грас в Париже .

После войны он завершил свое медицинское образование, и в 1947 году защитил докторскую диссертацию в Париже. Однако травмы, полученные Жакобом во время войны, помешали ему стать хирургом. Прежде чем обратиться к биологии, он работал в различных областях. В частности, Жакоб принял участие в послевоенном проекте по производству антибиотиков во Франции. В это время он много узнал о микробиологии, провел свои первые эксперименты и посетил научные конгрессы. Беседа с двоюродным братом Гербертом Марковичем, который работал в лаборатории, убедила его в том, что ещё не поздно заняться биологическими исследованиями. В результате Жакоб был допущен на курс, организованный Институтом Пастера , и обратился к Андре Львову с просьбой принять его в свою лабораторию.

В то время Львов занимался исследованиями лизогении . Лизогения была «странным» явлением, при котором бактериальный вирус, бактериофаг, заражал бактерию, но, прежде чем её лизировать, «хранил молчание» внутри неё в течение многих поколений (бактериофаг встраивает свой геном в геном бактерии и удваивается при каждом делении бактриальной клетки). В 1950 году вместе с Луи Симиновичем и Нильсом Кьельдгаардом Львов нашел способ индуцировать производство бактериофагов в лизогенной бактерии и вызвать её лизис, облучая бактерию ультрафиолетом или добавляя различные химические соединения. Данное открытие дало возможность экспериментального изучения этого явления. Жакоб был принят в лабораторию Львова именно для того, чтобы начать использование экспериментальной системы, лежащей в основе метода.

Работа над лизогенией

В первые 4 года происходило ознакомление Жакоба со сложной экспериментальной системой. Описание иммунитета лизогенной бактерии к дальнейшей инфекции от того же бактериофага стало источником концепции репрессора . Жакоб принял понятие профага , предложенное Львовым для описания «молчащего состояния» бактериофага, и заявил, что центральными нерешенными проблемами являются природа и положение этого профага в лизогенной бактерии. Как и Львов, он проводил параллель между индукцией профага и развитием рака, который также может возникнуть в результате активации «провируса». Эта «лизогенная модель» имела огромное влияние на исследователей рака вплоть до 1970-х годов. Вопрос о происхождении и природе рака оставался центральным для Жакоба на протяжении всей его научной жизни. Ещё в 1951 году изучение зависимости лизогении от метаболического состояния бактериальной клетки привело Жакоба к исследованию того, была ли ферментативная адаптация изменена индукцией профага, что предвосхитило более позднюю конвергенцию двух направлений исследований . Результатом работы этого периода стала докторская диссертация на тему «Лизогенные бактерии и концепция провирусов», защищённая Жакобом в 1954 году в Сорбонне.

Точное механистическое описание конъюгации

Вторым шагом в карьере Жакоба стало его сотрудничество с . Жакоб и Уоллман подтвердили наблюдения Джошуа Ледерберга о том, что профаг λ и ген, ответственный за превращение галактозы , были генетически связаны. Они смогли описать механизмы генетического обмена между бактериями — конъюгацию — феномен, который до сих пор оставался неясным. Учёные показали, что в конъюгации гены бактерии-донора в том же порядке постепенно передаются бактерии-реципиенту . Жакоб и Уоллман также открыли новое явление, названное : когда лизогенная бактерия конъюгирована с нелизогенной, бактерия-реципиент быстро лизируется после получения профага от бактерии-донора . Данный эксперимент подтвердил, что развитию профага в исходной бактерии препятствовал ингибитор, присутствующий в лизогенной бактерии. Позже было показано, что этот ингибитор контролируется геном cI самого бактериофага.

Жакоб и Уоллман показали, что в разных штаммах перенос бактериальной хромосомы инициируется в различных положениях этой хромосомы. Единственно возможная интерпретация данного явления заключалась в том, что бактериальная хромосома является круговой и что перенос хромосомы инициируется в точке, в которой находится половой фактор ( F ). Половой фактор, симбиотические бактериофаги, участвующие в лизогении, и генетические элементы, позволяющие производить колицины — токсины, вырабатываемые одним штаммом бактерий против другого штамма, — все они обладали способностью к независимой репликации в клетке или прикреплению к бактериальной хромосоме и репликации вместе с ней. Все эти объекты были названы «эписомами». В книге, опубликованной на французском языке в 1959 году, они выдвинули гипотезу о том, что эписомы могут быть ответственны за изменения в экспрессии генов, наблюдаемые при дифференцировке и развитии, посредством их встраивания в разные места хромосом высших организмов .

Модель оперона и Нобелевская премия

Кардинально иная модель регуляции генов возникла в результате работы, начатой Жакобом и Жаком Моно в 1957 году. Первоначально планировалось провести эксперименты для определения местоположения и описания ряда мутаций, которые Моно и его сотрудники обнаружили в лактозной системе : мутации z-, предотвращающие синтез , основного фермента, расщепляющего лактозу; мутации y-, влияющие на , белок, который позволяет лактозе проникать в бактериальную клетку, и мутации i-, которые были связаны с непрерывной экспрессией β-галактозидазы и пермеазы даже в отсутствие лактозы . Результаты серии экспериментов, проведенных с американским исследователем , были особенно показательными: когда z+ i+ бактерии скрещивались с z− i− бактериями, β-галактозидаза синтезировалась с максимальной скоростью, как только ген z попадал в бактерию-реципиент, но в отсутствие лактозы синтез прекращался через некоторое время. Интерпретация этих результатов привела к двум основным гипотезам, которые лежат в основе модели оперона. Существовавшие ранее рибосомы клеток-реципиентов (рибосомы не передаются посредством конъюгации) сами по себе не могли влиять на природу синтезируемых на них белков: возникло предположение о том, что между ДНК и белками должен быть быстро продуцируемый промежуточный продукт, X. Замедленное выключение синтеза β-галактозидазы привело к гипотезе о том, что продукт гена i является ингибитором, изначально отсутствующим в цитоплазме клеток-реципиентов и постепенно накапливающимся в них.

Главный шаг к разработке модели оперона был сделан, когда Жакоб понял, что в основе контроля лизогении и индукции лактозой могут лежать одни и те же механизмы. Во время исследований Жакоба попросили прочитать престижную лекцию Харви о работе, которую он проделал в области лизогении, но, поскольку он тогда был вовлечен с Моно в новую серию экспериментов с системой лактозы, он попытался связать эти два исследования, чтобы иметь возможность рассказать о своих текущих исследованиях. Поэтому подготовка этой лекции стала серьёзным стимулом для поиска и обнаружения сходства между двумя системами. Это привело к постоянному обмену идеями между Жакобом и Моно и 3-летнему тесному сотрудничеству. Лактозная система была более доступной для биохимических экспериментов, но многие мутации были описаны для λ-системы. Эти мутации можно было по-новому интерпретировать в рамках модели, предложенной для лактозной системы, и укрепить данную модель. Все результаты и гипотезы были собраны в статье, опубликованной в Journal of Molecular Biology в 1961 г . X стал РНК-мессенджером: отождествление X с короткоживущей РНК было сделано Фрэнсисом Криком и Сидни Бреннером во время дискуссии с Жакобом, которая состоялась в Кембридже в 1960 г. Экспериментальная демонстрация существования и природы X была осуществлена несколькими месяцами позже Жакобом и Бреннером в лаборатории Мэтью Мезельсона . В модели оперона репрессор, контролируемый регуляторным геном, блокирует инициацию транскрипции путем связывания с хромосомой в положениях перед различными генами, образующими оперон. Индуктор может восстанавливать ингибирующее действие репрессора, что приводит к синтезу одной уникальной матричной РНК для всех генов, образующих оперон.

В 1965 году Жакоб, Львов и Жак Моно получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине «за открытия, касающиеся генетического контроля синтеза ферментов и вирусов», а именно за описание первой молекулярной модели регуляции генов — модели оперона.

Как и структура ДНК с двойной спиралью, модель оперона остается центральной в современной биологии. Это связано с двумя её основными положениями: 1) активность гена регулируется белками, которые связываются с ДНК; 2) инициация транскрипции является основным моментом контроля экспрессии генов .

Переходный период

Между 1960 и 1970 годами Жакоб применял объяснительную силу модели оперона на микроорганизмах и тщательно готовился к дальнейшему переходу к изучению высших организмов и их развития.

Вместе с Моно и Жан-Пьером Шанжё Жакоб разработал аллостерическую модель . Когда стало понятно, что репрессор — это не РНК, как предполагалось изначально, а белок, репрессор оказался прекрасным примером аллостерического белка, то есть белка, имеющего структурно различные сайты связывания для разных лигандов. После того, как феноменологическое описание этих аллостерических белков было завершено, Жакоб не присоединился к Моно и Шанжё в разработке теории аллостерии. Вместо этого вместе с Бреннером и Франсуа Кузеном, он предложил в 1963 году модель репликона , ставшую результатом исправления модели оперона в попытке объяснения контроля репликации ДНК у бактерий . Менее заметная, чем модель оперона, модель репликона также имела долгую жизнь, направляя в последующие десятилетия усилия исследователей, работающих над проблемой репликации ДНК.

Развитие высших организмов

Затем Жакоб переключился на изучение механизмов, контролирующих развитие высших организмов. В качестве модели для исследования Жакоб выбрал мышь. Это произошло по трём причинам. Во-первых, те, с кем Жакоб до сих пор сотрудничал, уже использовали некоторые интересные возможности (Моно продолжил изучение бактерий, Андре Львов перешёл к изучению вирусов животных и рака, Бреннер принял в качестве модели нематод, а Сеймур Бензер решил изучить развитие и поведение дрозофилы), и это ограничило выбор Жакоба. Вторая причина выбора мыши в качестве модели заключалась в возможности сочетания биохимического и генетического подходов. Многие другие знакомые эмбриологам организмы не давали такой возможности. И, наконец, Жакоб желал остаться в Институте Пастера, который с момента своего основания был посвящен здоровью человека, а мыши были хорошей системой для изучения болезней человека.

Открытие различных линий клеток эмбриональной карциномы (ЭК), полученных из опухолей гонад (тератокарциномы) Борисом Эфрусси окончательно утвердило Жакоба в его выборе. Обладая многими характеристиками клеток ранних эмбрионов мыши, клеточные линии ЭК открыли возможность доступа к большому количеству материала для исследования.

Для исследования Жакоб разработал двойную экспериментальную стратегию. Первый подход заключался в наблюдении за ранним эмбрионом мыши и манипулировании им в пробирке. Второй состоял в том, чтобы посредством клеточных линий ЭК получить доступ к макромолекулам, вовлеченным в ранние стадии развития. Мембранные белки были мишенью, потому что многие исследования, проведенные в те же годы, выявили их важность в контроле межклеточных взаимодействий и дифференцировки клеток, а также по той причине, что Жакоб лично убедился в важности мембран ещё во время его работы над репликоном. Эксперименты состояли в получении антисыворотки против мембранных белков, экспрессируемых на ранней стадии развития, и в тестировании действия этих антисывороток на раннее развитие мышей. При обнаружении какого-либо эффекта на следующем этапе необходимо было описать мембранные белки, которые являются мишенью антисыворотки.

В результате исследований выяснилось, что антисыворотка, полученная против клеточной линии F9 ЭК, распознала мембранный белок, экспрессируемый в высокой степени на стадии морулы . Её добавление предотвращало уплотнение эмбриона на этой стадии морулы и образование бластоцисты. Белок, распознаваемый этой антисывороткой и, вероятно, участвующий в уплотнении, был назван «F9-антиген», а позже «увоморулин».

Работа приобрела иное значение, когда данный результат был связан с предыдущим наблюдением того, что мутация так называемого Т-комплекса блокирует ту же самую стадию. Считалось, что это псевдоаллельный комплекс, образованный последовательными дупликациями предкового гена и прогрессирующей дивергенцией различных копий в результате мутации, участвующий в раннем развитии мышей (и млекопитающих). Жакоб был убежден, что разработанная им экспериментальная стратегия позволит быстро охарактеризовать мембранные белки, кодируемые Т-комплексом.

Однако иммунологические эксперименты, которые установили связь между Т-комплексом и F9-антигеном, подверглись критике, и результаты не были воспроизведены. Сам Т-комплекс исчез: его существование оказалось иллюзией, возникшей в результате хромосомной перестройки и, как следствие, отсутствия рекомбинации. Напряжённое исследование увоморулина с использованием новых инструментов генной инженерии привело к его идентификации с кадгерином-Е, членом семейства белков, участвующих в клеточной адгезии.

В начале 1980-х годов новые возможности, реализуемые с помощью инструментов генной инженерии, ориентировали лабораторию Жакоба в трех направлениях: на изучение клеточных линий путем встраивания конструкций ДНК, содержащих репортерные гены , в ранние клетки эмбриона; на разработку стратегий для изменения экспрессии генов в клетках ЭК; а также на изучение профиля экспрессии и последующей инактивации гомеозисных генов , роль которых в развитии была выявлена первоначальным исследованием на дрозофилах, а также доказательством их сохранения в эволюции.

Понятие «tinkering»

Одним из последних, но, возможно, наиболее значительных достижений Жакоба во второй половине его научной жизни стало введение понятия «tinkering» (возможно, синонимом данного понятия, в некотором смысле, является « бриколаж »). В процессе эволюции организмы не создают нечто новое ex nihilo (из ничего), а перекомпоновывают уже существующие структуры для создания новых функциональных модулей. Жакоб осознал важность подобной переделки из сравнения последовательностей белков — он обнаружил, что известные нам белки представляют собой комбинации более коротких фрагментов, и что некоторые белки приобретают новую функцию в процессе эволюции. В 1977 г. в своей статье, опубликованной в журнале «Science», Жакоб распространил действие эволюции на другие уровни организации. Он был не первым биологом, сравнившим действие эволюции с деятельностью неумелого работника («thinkerer»): Дарвин уже использовал эту метафору. Но в отличие от Дарвина, Жакоб подчёркивает негативную сторону метафоры, связывая эту перекомпоновку фрагментов («thinkering») с несовершенством организмов .

Франсуа Жакоб скончался 20 апреля 2013 года в Париже .

Жакоб как писатель

Противостояние Жакоба «двум культурам»

В 1970-м году Жакоб опубликовал свою книгу «Логика жизни: история наследственности» . В ней учёный изложил недавние достижения биологии, включив их в длинную историю прогрессивного описания различных уровней организации, существующих в организмах. Книга Жакоба была единодушно оценена историками: на её написание оказали глубокое влияние провозвестники нового способа написания истории науки, такие как Томас Кун и Мишель Фуко .

Жакоб опубликовал и две другие исторические и философские книги: «Возможное и реальное» в 1981 году и «О мухах, мышах и людях» в 1997 году. Эти книги нелегко отнести к определённому типу. Они включают в себя описание недавних преобразований биологических моделей — например, объяснение понятия «thinkering», — а также размышления о природе научного знания, о том, что отличает его от других форм знания и придает ему уникальную ценность; обсуждение этических вопросов, возникших в результате последних событий, таких как надежды и угрозы, связанные с генетикой.

Подобное смешение лежит и в основе его автобиографии «Статуя внутри» . Жакоба единодушно хвалили за его стиль, и эта книга открыла ему двери Французской академии литературы. Его книга содержит яркое и проницательное описание работы, которая принесла ему Нобелевскую премию 1965 года. Но это описание составляет лишь треть книги, большая же часть посвящена детству и военным годам учёного. Cмешанный характер его сочинений показывает, что исторические и философские размышления Жакоба о науке и, в частности о биологии, неотделимы от научной деятельности. Они являются и должны быть её частью. Все произведения Жакоба направлены против различия между двумя культурами, предложенного Чарльзом Перси Сноу . Жакоб не отрицал существования этих двух культур, скорее он был против тех, кто аргументировал это неизбежностью и даже необходимостью. Философия и литература, по его мнению, — не запретные и даже нужные для ученых области знания.

Заслуга Жакоба в области истории и философии науки заключалась в том, что он учёл зависимость научных теорий от времени, в которое они создаются. Научное знание — это совокупность представлений о мире, созданная путем рекомбинации (переделки, «tinkering») элементов, заимствованных из предыдущих моделей и из культуры, в которой развивается наука. Но ценность научных знаний уникальна, потому что эти представления перед тем, как быть приняты, просеиваются через сито экспериментов и критик со стороны других учёных.

Жакоб также потратил много времени, отстаивая роль и значение фундаментальных исследований. Учёный не отрицал ценности прикладных исследований: например, он регулярно пытался получить из своей работы модели для понимания рака и борьбы с ним. Но на собственном опыте Жакоб убедился, что фундаментальные исследования, скорее всего, приведут к новым и неожиданным разработкам и приложениям .

Этика и наука

Важная часть работ Жакоба была посвящена этическим вопросам, возникшим в связи с развитием науки. Для Жакоба этика в науке является результатом проявленной каждым учёным личной инициативы. Жакоб также стремился предотвратить использование генетических результатов для различения человеческих популяций и людей. Во Французской академии наук он активно поддерживал ученых, преследуемых в некоторых странах по политическим или идеологическим причинам. Он никогда не отказывался от участия в радио- или телешоу для обсуждения вопросов, которые он считал важными с этической и социальной точек зрения .

Другие факты из биографии

С октября 2007 года по октябрь 2011 года занимал пост канцлера ордена Освобождения .

В 1992 году подписал « Предупреждение человечеству » .

Основные труды

• 1954: докторская диссертация Les Bactéries lysogènes et la Notion de provirus («Лизогенные бактерии и понятие провирусов»), .

• 1961: (совместно с Эли Уоллманом) Sexuality and the genetics of bacteria , New York: Academic Press.

• 1973: («Логика жизни: история наследственности»), Princeton, NJ: Princeton University Press.

• 1982: «The possible and the actual» («Возможное и действительное»), Seattle, WA: University of Washington Press.

• 1988: «The statue within: an autobiography» («Статуя внутри»), New York: Basic Books. (Автобиография )

• 1999: «Of flies, mice and men» («Мухи, мыши и люди»), Cambridge, MA: Harvard University Press.

Семья

• Жена (с 1947) — пианистка Лизе Блох ( фр. Lysiane (Lise) Bloch ).
  • Сыновья — философ Пьер Жакоб (род. 1949), биолог Лорен Жакоб (род. 1952) и Анри Жакоб (род. 1954).
  • Дочь — издатель ( , род. 1954).
• Вторым браком (1999) был женат на враче Женевьев Баррье ( фр. Geneviève Barrier ).

Почести и награды

Франсуа Жакоб был удостоен следующих французских научных премий и других наград (не только научных):

• , (1962)
• (1962)
• Большая золотая медаль SEP (1967)
• Силлимановская лекция (1975)
• (1982)
• (1994)
• Большой крест ордена Почётного легиона
• Компаньон ордена Освобождения
• Великий офицер ордена «За заслуги»
• Военный крест с пальмовой ветвью
• Колониальная медаль

Жакоб являлся членом таких организаций как: 1977 — Академия наук в Париже,

1996 — Французская академия наук в Париже.

Он также являлся иностранным членом следующих организаций: 1962 — Датская королевская академия искусств и наук,

1964 — Американская академия искусств и наук,

1969 — Национальная академия наук США,

1969 — Американское философское общество,

1973 — Лондонское королевское общество,

1973 — Королевская медицинская академия Бельгии,

1986 — Венгерская академия наук,

1987 — Королевская академия наук в Мадриде.

Учёный получил почетные степени нескольких университетов. Его приглашали прочесть (Нью-Йорк, 1958 г.) и лекцию Данхэма (Гарвард, 1964 г.).

Примечания

1. Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине совместно с Андре Львовым и Жаком Моно «за открытия, касающиеся генетического контроля синтеза ферментов и вирусов ».

Ссылки

• (англ.)
• (англ.)
• (фр.)