Талассеми́и — наследственные заболевания крови, для которых характерно снижение выработки гемоглобина . Симптомы зависят от типа патологии и могут варьироваться от незначительных до тяжёлых . Часто наблюдается анемия от легкой до тяжёлой степени (низкий уровень эритроцитов или гемоглобина) , что может приводить к ощущению усталости . Также могут наблюдаться проблемы с костями, увеличение селезенки , желтизна кожи и слизистых, а также потемнение мочи. У детей может наблюдаться замедление роста .

Талассемии вызываются генетическими нарушениями . Существует два основных типа: и . Тяжесть альфа- и бета-талассемии зависит от того, сколько из четырёх генов альфа-глобина или двух генов бета-глобина отсутствуют . Диагноз обычно ставится с помощью анализов крови , включая общий анализ крови, специальные и генетические тесты . Диагноз может быть поставлен до рождения с помощью пренатального тестирования .

По состоянию на 2015 год талассемия встречается примерно у 280 миллионов человек , из которых около 439 000 человек страдают тяжелым заболеванием. Эта патология наиболее распространена среди людей греческого, итальянского, ближневосточного, южноазиатского и африканского происхождения . Мужчины и женщины имеют одинаковые показатели заболеваемости. В 2015 году патология привела к гибели 16 800 человек по сравнению с 36 000 смертей в 1990 году . Люди с лёгкой степенью талассемии, аналогично пациентам с серповидно-клеточной анемией , имеют некоторую защиту от малярии , что объясняет, почему они чаще встречаются в тех регионах, в которых существует малярия .

Признаки и симптомы

• Перегрузка железом ( гемохроматоз ): у людей с талассемией может возникать перегрузка железом либо из-за самой патологии, либо из-за частых гемотрансфузий . Избыток железа может привести к повреждению сердца, печени и эндокринной системы , включая железы, вырабатывающие гормоны, регулирующие процессы во всем организме. Повреждение характеризуется чрезмерными отложениями железа. Без адекватной железохелатирующей терапии почти у всех пациентов с бета-талассемией накапливаются потенциально фатальные уровни железа .
• Инфекция : люди с талассемией имеют повышенный риск инфекций. Это особенно вероятно, если селезёнка была удалена .
• Деформации костей: Талассемия может вызвать гиперплазию костного мозга , что вызывает нарушения структуры костей, особенно лица и черепа. Гиперплазия костного мозга также делает кости тонкими и ломкими, увеличивая риск переломов костей .
• Увеличение селезёнки ( спленомегалия ): селезёнка помогает бороться с инфекцией и фильтрует старые или повреждённые клетки крови. Талассемия часто сопровождается разрушением большого количества эритроцитов, и фильтрация этих клеток вызывает увеличение селезёнки. Спленомегалия может усугубить анемию и сократить срок жизни перелитых эритроцитов. Серьезное увеличение селезёнки может потребовать ее удаления .
• Замедление темпов роста: анемия может привести к замедлению роста ребёнка. Половое созревание также может быть задержано у детей с талассемией .
• Проблемы с сердцем: такие заболевания, как застойная сердечная недостаточность и нарушения сердечного ритма , могут быть связаны с тяжёлой талассемией .

Структурная биология гемоглобина

Нормальные гемоглобины человека представляют собой тетрамерные белки, состоящие из двух пар глобиновых цепей, каждая из которых содержит одну альфа-подобную (α-подобную) цепь и одну бета-подобную (β-подобную) цепь. Каждая цепь глобина связана с железосодержащим фрагментом гема. На протяжении всей жизни синтез альфа-подобных и бета-подобных (также называемых неальфа-подобными) цепей уравновешивается, так что их соотношение относительно постоянно и избытка какого-либо типа нет . Специфические альфа- и бета-подобные цепи, входящие в состав гемоглобина, строго регулируются во время развития:

• Эмбриональные гемоглобины экспрессируются уже на четвертой-шестой неделе эмбриогенеза и исчезают примерно на восьмой неделе беременности, поскольку они замещаются фетальными гемоглобинами . Эмбриональные гемоглобины включают: Hb Гоувер-1, состоящий из двух ζ-глобинов (зета-глобинов) и двух ε-глобинов (эпсилон-глобинов) (ζ2ε2) Hb Гоувер-2, состоящий из двух альфа-глобинов и двух эпсилон-глобинов (α2ε2) Hb Портланд, состоящий из двух дзета-глобинов и двух гамма-глобинов (ζ2γ2)
• Фетальный Hb (Hb F) вырабатывается примерно с 8-й недель беременности до рождения и составляет примерно 80% гемоглобина у доношенных новорожденных. Он снижается в течение первых нескольких месяцев жизни и в норме составляет <1% от общего гемоглобина к периоду раннего детства. Hb F состоит из двух альфа-глобинов и двух гамма-глобинов (α2γ2).
• Взрослый Hb ( Hb A ) является преобладающим гемоглобином у детей в возрасте шести месяцев и старше; он составляет 96-97% общего гемоглобина у лиц без гемоглобинопатии и состоит из двух альфа-глобинов и двух бета-глобинов (α2β2).
• Hb A2 — это второстепенный гемоглобин взрослого человека, который обычно составляет примерно 2,5–3,5% от общего гемоглобина, начиная с шестимесячного возраста. Состоит из двух альфа-глобинов и двух дельта-глобинов (α2δ2).

Причина

Талассемия имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Как α-, так и β-талассемии часто наследуются по аутосомно-рецессивному типу . Сообщалось о случаях доминантно наследуемой α- и β-талассемии, первый из которых был в ирландской семье с двумя делециями 4 и 11 bp. в экзоне 3, прерванными вставкой 5 bp. в гене β-глобина. Для аутосомно-рецессивных форм заболевания оба родителя должны быть носителями, чтобы ребенок был поражён. Если оба родителя несут признаки гемоглобинопатии, риск рождения больного ребёнка составляет 25% для каждой беременности.

Гены, вовлечённые в талассемию, контролируют производство здорового гемоглобина. Гемоглобин связывает кислород в лёгких и высвобождает его, когда эритроциты достигают периферических тканей, таких как печень.

Эволюция

Наличие единственного генетического варианта талассемии может защитить от малярии и, таким образом, может быть преимуществом . Люди, у которых диагностирована гетерозиготная (носительство) β-талассемия, имеют некоторую защиту от ишемической болезни сердца .

Патофизиология

В норме большая часть гемоглобина взрослого человека (HbA) состоит из четырёх белковых цепей, двух α- и двух β-цепей глобина, расположенных в виде гетеротетрамера. При талассемии у пациентов обнаруживаются дефекты α- или β-глобиновой цепи, вызывающие образование аномальных эритроцитов.

Талассемии классифицируют в зависимости от того, какая цепь молекулы гемоглобина поражена. При α-талассемии нарушается продукция цепи α-глобина, а при β-талассемии – продукция цепи β-глобина .

Цепи β-глобина кодируются одним геном на хромосоме 11; Цепи α-глобина кодируются двумя тесно сцепленными генами на 16-й хромосоме . Таким образом, у нормального человека с двумя копиями каждой хромосомы два локуса кодируют β-цепь, а четыре локуса кодируют α-цепь. Делеция одного из α-локусов широко распространена у лиц африканского или азиатского происхождения, что повышает вероятность развития у них α-талассемии. β-талассемии распространены не только у африканцев, но и у греков и турок.

Альфа-талассемия

Связана с мутациями в генах HBA1 и HBA2 . Есть всего 4 локуса, кодирующего α-цепи. Наличие мутации в одном из локусов приводит к минимальным клиническим проявлениям. Нарушения в двух локусах выражаются лёгкой формой анемии . При мутациях в трёх локусах возникает значительное уменьшение продукции α-глобина. При этом избыточные цепи β-глобина образуют нестабильные тетрамеры — гемоглобин Н. Эта форма носит также название гемоглобинопатии Н . Характер заболевания может варьироваться от лёгкой до тяжёлой картины гипохромной микроцитарной анемии . Присутствие мутаций во всех четырёх аллелях альфа-глобина не совместимо с жизнью. Ребёнок с такой патологией погибает внутриутробно или вскоре после рождения. Из пуповинной крови таких детей можно выделить гемоглобин Барта. Альфа-талассемия часто встречается у людей из Юго-Восточной Азии, Ближнего Востока, Китая и у лиц африканского происхождения .

# отсутствующих аллелей	Типи альфа-талассемии	Симптомы
1	Бессимптомное носительство	нет
2	Нет симптомов	небольшая анемия
3	Болезнь гемоглобина Н	анемия легкой и средней степени тяжести; можно вести нормальный образ жизни
4	Отёчный синдром новорожденных	смерть обычно наступает внутриутробно или при рождении

Бета-талассемия

Бета-талассемия возникает из-за мутаций в гене HBB на хромосоме 11 , которые также наследуются по аутосомно-рецессивному типу . Тяжесть заболевания зависит от характера мутации и наличия мутаций в одном или обоих аллелях.

Мутированные аллели называются β+, когда частично сохраняется функция (либо белок имеет пониженную функцию, либо он функционирует нормально, но вырабатывается в уменьшенном количестве) или βo, когда функционирующий белок не вырабатывается.

Положение обоих аллелей определяет клиническую картину:

• Большая β-талассемия (средиземноморская анемия или анемия Кули) вызывается генотипом βo/βo. Функциональные β-цепи не образуются, поэтому сборка гемоглобина А невозможна. Это наиболее тяжелая форма β-талассемии;
• Промежуточная бета-талассемия вызывается генотипом β+/β0 или β+/β+. В этой форме вырабатывается некоторое количество гемоглобина А;
• Малая β-талассемия вызывается генотипом β/βo или β/β+. Только один из двух аллелей β-глобина содержит мутацию, поэтому продукция β-цепи не сильно нарушена, и патология может протекать относительно бессимптомно.

Бета-талассемия чаще всего встречается у людей средиземноморского происхождения. В меньшей степени могут быть затронуты представители Китая, другие выходцы из Азии и афроамериканцы .

Дельта-талассемия

Помимо альфа- и бета-цепей, присутствующих в гемоглобине, около 3% взрослого гемоглобина состоит из альфа- и дельта-цепей. Как и при бета-талассемии, могут возникать мутации, влияющие на способность этого гена продуцировать дельта-цепи .

Комбинированные гемоглобинопатии

Талассемия может сосуществовать с другими гемоглобинопатиями . Наиболее распространенными из них являются:

• Гемоглобин Е/талассемия: распространен в Камбодже, Таиланде и некоторых частях Индии, клинически подобен большой β-талассемии или промежуточной талассемии.
• Гемоглобин S / талассемия: распространена среди населения Африки и Средиземноморья, клинически похожа на серповидноклеточную анемию с дополнительным признаком спленомегалии .
• Гемоглобин C /талассемия: распространенная среди населения Средиземноморья и Африки гемоглобин C/β0 талассемия вызывает умеренно тяжелую гемолитическую анемию со спленомегалией; талассемия с гемоглобином C / β + вызывает более легкое заболевание.
• Гемоглобин D/талассемия: часто встречается в северо-западной части Индии и Пакистана (регион Пенджаб) .

Диагностика

Талассемию можно диагностировать с помощью полного анализа крови, электрофореза гемоглобина или высокоэффективной жидкостной хроматографии , а также при тестировании ДНК. Электрофорез гемоглобина малодоступен в развивающихся странах, но индекс Ментцера также можно использовать для диагностики талассемии; это не окончательный тест, но он может указывать на возможность талассемии. Индекс Ментцера можно рассчитать на основании полного результата анализа крови .

Профилактика

Американский колледж акушеров и гинекологов рекомендует всем людям, планирующим забеременеть, пройти обследование на наличие талассемии . Генетическое консультирование и генетическое тестирование рекомендуются семьям, у которых есть признаки талассемии.

На Кипре существует политика скрининга для снижения заболеваемости талассемией, которая с момента реализации программы в 1970-х годах (включая пренатальный скрининг и аборты) сократила число детей, рождённых с этим заболеванием, с одного на каждые 158 рождений почти до нуля . В Греции также есть программа скрининга для выявления людей, которые являются носителями патологии .

В Иране в качестве добрачного скрининга в первую очередь проверяют индексы эритроцитов мужчины. Если выявляется микроцитоз (средний уровень гемоглобина в клетках < 27 пг или средний объем эритроцитов < 80 мкл), женщина проходит обследование. Если микроцитоз определяют у обоих исследуемых, измеряют их концентрации гемоглобина А 2. Если оба имеют концентрацию выше 3,5% (диагностический признак талассемии), их направляют в местный назначенный медицинский пункт для генетического консультирования .

В Индии как правительство, так и неправительственные организации организуют крупномасштабные информационные кампании для продвижения добровольного добрачного скрининга , при этом браки между носителями категорически не приветствуются.

Лечение

Лёгкая талассемия: люди с признаками талассемии не нуждаются в последующем медицинском наблюдении после постановки первоначального диагноза . Людей с β-талассемии следует предупредить, что их состояние может быть неправильно диагностировано как более распространенная железодефицитная анемия . Им следует избегать рутинного приема добавок железа, но дефицит железа может развиться во время беременности или в результате хронического кровотечения . Консультирование показано всем лицам с генетическими нарушениями, особенно когда в семье существует риск тяжелой формы заболевания, которую можно предотвратить .

Лечение зависит от типа и тяжести заболевания . Лечение пациентов с более тяжелым заболеванием часто включает регулярные переливания крови, хелатирование железа и прием фолиевой кислоты . Хелатирование железа можно проводить с помощью , или . Иногда вариантом может быть трансплантация костного мозга . Осложнения могут включать перегрузку железом из-за переливаний с последующими заболеваниями сердца или печени, инфекциями и остеопорозом . Если селезенка становится чрезмерно увеличенной, может потребоваться её хирургическое удаление . Больные талассемией, которые плохо реагируют на переливание крови , могут принимать гидроксимочевину или талидомид, а иногда и то и другое вместе . Гидроксимочевина — единственный одобренный FDA препарат для лечения талассемии. У пациентов, которые принимали 10 мг/кг гидроксимочевины каждый день в течение года, уровень гемоглобина был значительно выше, и это было хорошо переносимым лечением для пациентов, которые плохо реагировали на переливания крови . Другой индуктор гемоглобина включает талидомид , хотя он не был испытан в клинических условиях. Комбинация талидомида и гидроксимочевины привела к значительному повышению уровня гемоглобина у пациентов, зависимых от переливания крови, и пациентов, не зависимых от переливания крови .

Анемия

Людям с тяжёлой формой талассемии требуется лечение. Схема переливания крови является первой эффективной мерой продления жизни .

Терапия гормоном роста

Имеются некоторые свидетельства того, что заместительная терапия гормоном роста может способствовать увеличению скорости роста детей с талассемией .

Перегрузка железом

Многократные переливания крови могут привести к перегрузке железом. Перегрузку железом, связанную с талассемией, можно лечить с помощью хелатотерапии с помощью дефероксамина, деферипрона или деферасирокса . Эти методы лечения привели к увеличению продолжительности жизни больных большой талассемией .

Дефероксамин эффективен только в виде ежедневных инъекций , что усложняет его длительное использование. Однако это недорого и безопасно. Побочные эффекты включают первичные кожные реакции вокруг места инъекции и потерю слуха .

Деферасирокс и деферипрон являются пероральными препаратами, общие побочные эффекты которых включают тошноту, рвоту и диарею. Деферасирокс эффективен не для всех пациентов и может не подходить для пациентов с серьезными сердечными проблемами, связанными с перегрузкой железом, в то время как деферипрон, по-видимому, является наиболее эффективным средством при поражении сердца. Кроме того, стоимость деферасирокса также значительна .

В рандомизированных контролируемых исследованиях нет данных, подтверждающих необходимость приема добавок цинка для больных талассемией .

Трансплантация костного мозга

Трансплантация костного мозга может дать возможность излечения молодых людей, у которых есть HLA-совместимый донор . Показатели успеха достигли диапазона 80–90% . Смертность от процедуры составляет около 3% . Нет рандомизированных контролируемых исследований, в которых проверялась бы безопасность и эффективность трансплантации костного мозга от неидентичного донора у лиц с β-талассемией, зависящих от переливания крови .

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) является одним из побочных эффектов трансплантации костного мозга. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, можно ли использовать мезенхимальные стромальные клетки для профилактики или лечения БТПХ .

Если у пациента нет HLA-совместимого совместимого донора, может быть предпринята попытка трансплантации костного мозга от гаплоидентичной матери ребенку (несовместимый донор). В исследовании с участием 31 человека выживаемость без талассемии составила 70 %, отторжение — 23 %, а смертность — 7 %. Наиболее положительные результаты, как правило, наблюдаются у очень молодых людей .

Генная терапия

Изучаются возможности генной терапии при талассемии . Процедура включает сбор гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) из крови больного человека. Затем к HSC добавляют ген бета-глобина с использованием лентивирусного вектора. После разрушения костного мозга пострадавшего дозой химиотерапии (схема миелоаблативного кондиционирования) измененные ГСК вводятся обратно пострадавшему, где они приживаются в костном мозге и размножаются. Это потенциально приводит к прогрессирующему увеличению синтеза гемоглобина А2 во всех последующих развивающихся красных кровяных тельцах с результирующим исчезновением анемии .

Хотя одному человеку с бета-талассемией больше не требовалось переливание крови после лечения в рамках исследовательского испытания, по состоянию на 2018 год это лечение не было одобрено .

В 2019 г. был одобрен .

Проходят клинические испытания : эксагамглоген аутотемцел .

Эпидемиология

Альфа-талассемия распространена в Западной Африке и Южной Азии. Бета-талассемия часто встречается в странах Средиземноморья, Западной Азии, Северной Африки и на территории Поволжья в России. Это регионы, где распространена малярия. Гетерозиготные носители мутаций в генах альфа- и бета цепей гемоглобина являются более устойчивыми к малярийному плазмодию. Имеются очаги талассемии в Азербайджане , в равнинных районах которого гетерозиготная бета-талассемия наблюдается у 7—10 % населения.

Примерно 1,5% населения мира (80–90 миллионов человек) являются носителями β-талассемии . Однако точные данные о частоте переносчиков среди многих групп населения отсутствуют, особенно в развивающихся регионах мира, о которых известно или ожидается, что они сильно пострадают. Из-за распространенности заболевания в странах, где мало что известно о талассемии, доступ к надлежащему лечению и диагностике может быть затруднен . Хотя в развивающихся странах есть некоторые диагностические и лечебные учреждения, в большинстве случаев они не предоставляются государственными службами и доступны только пациентам, которые могут себе это позволить. В целом более бедные слои населения имеют доступ только к ограниченным диагностическим средствам и переливаниям крови. В некоторых развивающихся странах практически нет средств для диагностики или лечения талассемии .

Этимология и синоним

Слово талассемия (/θælɪˈsiːmiə/) происходит от греческого thalassa (θάλασσα), «море» , и новолатынского -emia (от греческого сложного корня -aimia (-αιμία), от haima (αἷμα), «кровь ") . Он был придуман потому, что состояние под названием «средиземноморская анемия» было впервые описано у людей средиземноморской национальности. «Средиземноморская анемия» была переименована в большую талассемию после того, как генетика стала лучше изучена. Слово талассемия впервые было использовано в 1932 году .

Исследования

Индукция HbF

Индукция HbF представляет собой попытку реактивировать транскрипцию фетального глобинового гена . Усилия включают попытку разрушить промотор фетального глобинового гена .

Примечания

Ссылки