Азатиоприн — лекарственное средство , мощный иммуносупрессивный препарат цитотоксического и цитостатического действия.

Впервые был синтезирован в 1959 году Джорджем Хитчингом и Гертрудой Белл Элайон . В 1962 году его уже с успехом применяли в практике трансплантологии почек.

Азатиоприн включён в « Перечень Жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств ».

Фармакологическое действие

Иммуносупрессивный препарат, имидазольное производное 6-меркаптопурина, конкурентный антагонист гипоксантина . По химическому строению близок к пуриновым основаниям . Оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие. Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот , конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу , при участии которой происходит образование из меркаптопурина . ТИК ингибирует ряд реакций с участием инозиновой кислоты , включая её превращение в и адениловую кислоты . В ходе метилирования ТИК образуется вещество, блокирующее глютамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу — фермент , инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов . В связи с потерей способности клеток образовывать ТИК, возможно развитие резистентности опухолевых клеток к азатиоприну.

По сравнению с меркаптопурином оказывает более выраженное иммуносупрессивное действие при меньшей цитостатической активности. В высоких дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга , подавляет пролиферацию гранулоцитов , вызывает лейкопению .

Фармакокинетика

После приёма внутрь азатиоприн хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта . Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч. В организме азатиоприн расщепляется с образованием 6-меркаптопурина и .

При введении в средних терапевтических дозах в плазме крови создаются очень низкие концентрации активного вещества (менее 1 мг/мл), не коррелирующие с выраженностью и продолжительностью клинического эффекта (что обусловлено содержанием тиопурина в тканях). Связывание с белками плазмы низкое.

Метаболизируется в эритроцитах и в печени с образованием фармакологически неактивного метаболита ( ) под влиянием ксантиноксидазы . Основными путями метаболизма являются окисление и метилирование .

Удаляется при проведении гемодиализа , быстро исчезает из кровеносного русла. Проникает через плацентарный барьер .

Показания

Профилактика реакции отторжения трансплантата (в составе комбинированной терапии ). Болезнь Крона , неспецифический язвенный колит , ревматоидный артрит тяжёлого течения, системная красная волчанка , дерматомиозит , узелковый периартериит , вульгарная пузырчатка , идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура , приобретённая гемолитическая анемия , гангренозная пиодермия , хронический гепатит .

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально с учётом показаний, тяжести течения заболевания, режима дозирования одновременно назначаемых препаратов и гематологической переносимости. Суточная доза варьирует от 1 мг/кг до 5 мг/кг. Лечение длительное.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения

( лейкопения , тромбоцитопения , анемия ); возможно развитие вторичных инфекций, мегалобластный эритропоэз и ; в единичных случаях — гемолитическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы

Возможны тошнота , рвота , анорексия , холестатический гепатит ; у реципиентов трансплантатов отмечены панкреатит , эрозивно - язвенные поражения и кровотечения из желудочно-кишечного тракта, некроз и .

Аллергические реакции

Возможны кожная сыпь , артралгии , миалгии , лекарственная лихорадка .

Прочие

В единичных случаях — острая почечная недостаточность , острые лёгочные заболевания, менингеальные реакции.

Противопоказания

Беременность , повышенная чувствительность к азатиоприну и/или меркаптопурину.

Беременность и лактация

Азатиоприн строго противопоказан к применению при беременности. В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции .

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание .

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное , и канцерогенное действие азатиоприна.

Особые указания

В течение первых 8 недель лечения показан еженедельный контроль картины периферической крови , в последующем - 1-2 раза в месяц, а также периодический контроль активности печёночных трансаминаз , ЩФ и уровня билирубина .

При нарушениях функции почек и/или печени , а также при одновременном приёме аллопуринола , азатиоприн следует применять в более низких дозах.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с ко-тримоксазолом возможно усиление миелотоксического действия азатиоприна. Описаны случаи развития тяжёлой лейкопении при одновременном применении с ингибиторами АПФ .

Ссылки