Донепезил — лекарственное средство , ингибитор ацетилхолинэстеразы центрального действия, применяемый в терапии болезни Альцгеймера . Оценки эффективности препарата разнятся. Проводятся клинические испытания возможного терапевтического действия донепезила при деменции с тельцами Леви , сосудистой деменции . .

Фармакологическое действие

Антихолинэстеразное средство. Специфический и обратимый ингибитор холинэстеразы . Ингибируя холинэстеразу в головном мозге , блокирует распад ацетилхолина , осуществляющего передачу возбуждения в центральную нервную систему . Однократный прием 5 мг или 10 мг в сопровождается угнетением активности холинэстеразы (оценивается в оболочках эритроцитов ) на 63.6 и 77,3 % соответственно. Замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера, уменьшает выраженность когнитивных симптомов, в ряде случаев восстанавливает дневную активность больных и облегчает уход за ними. Корректирует поведенческие нарушения, уменьшает апатию, галлюцинации и неосмысленные повторяющиеся движения.

Фармакокинетика

Время достижения максимальной концентрации после перорального приема: 3—4 ч. Концентрации в плазме и эффект повышаются пропорционально дозе. Пища не влияет на всасывание. Связь с белками плазмы — 95 %. О связи с белками плазмы активного метаболита — 6-О-дезметилдонепезила неизвестно. Распределение не изучалось. Донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней. Метаболизируется системой цитохром P450 с образованием многочисленных метаболитов; некоторые из них не установлены. Период полувыведения — 70 ч, повторное применение препарата 1 раз в день постепенно приводит к созданию Css, которая достигается в течение 3 недель после начала терапии. В равновесном состоянии концентрация донепезила в плазме и соответствующая фармакодинамическая активность незначительно меняются в течение дня. Выводится почками в неизмененном виде. После однократного введения 5 мг концентрация неизмененного донепезила в плазме — 30 % от введенной дозы, 6-О-дезметилдонепезила — 11 % (единственный метаболит , обладающий сходной активностью с донепезила гидрохлоридом), донепезил-цис-N-оксида — 9 %, 5-О-дезметилдонепезила — 7 % и глюкуронового конъюгата 5-О-дезметилдонепезила — 3 %. Примерно 57 % введенной дозы обнаружено в моче (17 % в неизмененном виде) и 14,5 % в — каловых массах. Пол, раса и табачный дым не оказывают существенного влияния на концентрацию донепезила в плазме.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к производным пиперидина ).

C осторожностью

Нарушения ритма, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки , ХОБЛ (в том числе бронхиальная астма ), общая анестезия , одновременный прием НПВП, холиноблокаторов или др. ингибиторов холинэстеразы, детский возраст, беременность , период лактации .

Режим дозирования

Внутрь, вечером (непосредственно перед сном), в начальной дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение месяца, при необходимости дозу можно увеличить до 10 мг/сут. Максимальная доза — 10 мг (обычно дальнейшее увеличение дозы не сопровождается дальнейшим увеличением эффекта). Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект.

Побочные эффекты

Тошнота , рвота , диспепсия , диарея , головная боль , головокружение , повышенная утомляемость, бессонница , судороги , обморочные состояния, брадикардия , , AV блокада , повышение активности КФК.

Передозировка

Симптомы

Холинергический криз (выраженная тошнота, рвота, слюнотечение, повышенное потоотделение, брадикардия, снижение артериального давления , угнетение дыхания, коллапс , судороги ). Возможна нарастающая миастения , которая может привести к летальному исходу в случае поражения дыхательных мышц.

Лечение

В качестве антидота может быть использован атропин внутривенно в начальной дозе 1—2 мг, затем дозу подбирают в зависимости от эффекта. Симптоматическая терапия. Неизвестно, удаляются ли донепезил и/или его метаболиты при диализе ( гемодиализ , перитонеальный диализ или ).

Особые указания

Опыта применения препарата во время беременности и в период лактации нет. Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком . Лечение следует проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики болезни Альцгеймера и ведения таких больных. Заболевание необходимо диагностировать в соответствии с общепринятыми рекомендациями (например DSM IV, МКБ 10). Терапию донепезилом можно начинать только в том случае, если имеется человек, ухаживающий за больным, который будет постоянно контролировать прием таблеток пациентом. Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект препарата. В связи с этим следует регулярно оценивать эффект донепезила. Целесообразность прекращения лечения следует обсуждать при исчезновении его эффекта. Индивидуальный ответ на донепезил предсказать невозможно. Эффективность препарата у больных с тяжелой деменцией Альцгеймера, другими типами деменции, а также другими типами нарушения памяти (например возрастное ухудшение когнитивной функции) не изучалась. Донепезил может усилить выраженность нервно-мышечной блокады, вызываемой деполяризующими миорелаксантами во время общей анестезии. Благодаря фармакологическому действию ингибиторы холинэстеразы могут оказывать ваготонические эффекты (например брадикардия). Возможность подобных нарушений имеет большее значение для больных с ГОКМП или при SA или AV блокаде. В период лечения необходимо тщательно наблюдать больных, у которых имеется риск развития язвы , например пациентов с язвенной болезнью в анамнезе или больных, получающих НПВП . В то же время в клинических исследованиях не было отмечено увеличения частоты язвенной болезни или желудочно-кишечного кровотечения в сравнении с плацебо . Антихолинэстеразные лекарственные средства могут вызвать задержку мочи, хотя этот эффект не встречался в клинических исследованиях. Полагают, что ингибиторы холинэстеразы в определенной степени способны вызвать генерализованные судороги (судорожная активность может быть также проявлением болезни Альцгеймера). В плацебоконтролируемых клинических испытаниях продолжительность терапии свыше 6 мес не изучалась.

Стереохимия

Донепезил представляет собой рацемат , то есть смесь 1:1 следующих двух энантиомеров:

Энантиомер Донепезил
( R )-Энантиомер	( S )-Энантиомер

Взаимодействие

Ингибиторы цитохрома P450 ( кетоконазол , хинидин , итраконазол , эритромицин , флуоксетин ) увеличивают, а индукторы ( рифампицин , фенитоин , карбамазепин , этанол ) снижают концентрацию в крови . Эффект непрогнозируемо повышается холиностимуляторами, ослабляется холиноблокаторами. При одновременном назначении лекарственных средств для общей анестезии, НПВП возрастает вероятность побочных проявлений.

Примечания