Барбитураты ( лат. barbiturate ) — группа лекарственных средств , производных барбитуровой кислоты , оказывающих угнетающее влияние на центральную нервную систему . В зависимости от дозы их эффект может варьироваться от состояния лёгкого успокоения до наркоза .

Ранее барбитураты широко назначались врачами в качестве успокаивающих и снотворных средств . В настоящее время сфера их применения существенно ограничена по двум причинам:

• Малая , которая может привести к передозировке и возникновению токсических эффектов.
• При длительном приёме барбитуратов возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости .

История

Многие успокоительные препараты , включая хлороформ , хлоралгидрат и паральдегид , были введены в медицину в двадцатом веке. Барбитуровая кислота , производными которой являются барбитураты, была открыта немецким химиком Адольфом фон Байером в Мюнхене 4 декабря 1864 года, в праздник святой Варвары (отсюда, как предполагается, происходит название этих препаратов: ураты Барбары — барбитураты). Другие источники гласят, что Байер был увлечен молодой девушкой по имени Барбара и новое соединение назвал в её честь.

Барбитураты впервые были введены в медицинскую практику в 1903 году , когда барбитал получил рыночное название «веронал». Вскоре препарат стал часто использоваться в качестве успокоительного и в качестве первого снотворного средства. Использование барбитуратов в медицине активно происходило до 1960-х годов, но заметно снизилось в последующие годы. Взлёт и падение использования барбитуратов имело несколько причин. Среди множества недугов, познанных человечеством в двадцатом веке, бессонница и тревожное состояние были наиболее частыми. Таким образом, любое лекарство против тревожного состояния или обещающее сон страдающему бессонницей имело огромную популярность и коммерческий успех. Барбитураты имели способность вызывать сон и бороться с тревожным состоянием — это объясняло их преобладание на рынке. Однако при длительном применении они вызывали привыкание и лекарственную зависимость , что привело к постепенному отказу от их назначения в пользу более безопасных бензодиазепинов ^{[ источник не указан 148 дней ]} .

Длительное время проблема зависимости от барбитуратов не признавалась, а утверждения врачей, заявлявших о ней, игнорировались. Так, в 1930-е годы, когда открыто признавалась проблема хронической интоксикации бромидами — препаратами, как и барбитураты, очень широко использовавшимися для достижения седативного эффекта , — зависимость от барбитуратов замалчивалась. Лишь впоследствии было признано, что люди, долгое время принимающие барбитураты, не могут отказаться от них не потому, что психически больны , а потому, что не могут без страданий прекратить приём .

Номенклатура и синтез

Всего было синтезировано более 2500 барбитуратов. Около 50 препаратов имелось в коммерческой продаже. В настоящее время в продаже остались около десяти.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ по выбору международных непатентованных названий фармпрепаратов, при именовании барбитуратов снотворного действия используется основа -барб- , при этом часто используется суффикс -ал .

Некоторые барбитураты

Название	R 1	R 2	2
Барбитуровая кислота	-H	-H	O
Аллобарбитал	-CH 2 -CH=CH 2	-CH 2 -CH=CH 2	O
Амобарбитал	-C 2 H 5	-(CH 2 ) 2 -CH(CH 3 ) 2	O
Барбитал	-C 2 H 5	-C 2 H 5	O
Бутабарбитал	-C 2 H 5	-CH(CH 3 )-C 2 H 5	O
	-CH 2 -CH=CH 2	-CH 2 -CH(CH 3 ) 2	O
Циклобарбитал	-C 2 H 5	-C 6 H 9 (Циклогексенил-1)	O
	-C 2 H 5	-C 7 H 11 (Циклогептенил-1)	O
Пентобарбитал	-C 2 H 5	-CH(CH 3 )-C 3 H 7	O
Фенобарбитал	-C 2 H 5	-C 6 H 5 (Phenyl)	O
	-CH 2 -CH=CH 2	-CH(CH 3 )-C 3 H 7	O
	-CH 2 -CH=CH 2	-C 6 H 9 (Циклогексенил-1)	S
	-C 2 H 5	-C 2 H 5	S
Тиопентал	-C 2 H 5	-CH(CH 3 )-C 3 H 7	S
	-CH=CH 2	-CH(CH 3 )-C 3 H 7	O

Стандартный метод синтеза барбитуратов — реакция конденсации мочевины с эфирами диалкилмалоновых кислот, которая проводится при кипячении с обратным холодильником смеси реагентов в абсолютированном этаноле в присутствии этилата натрия . Выходы при этом достигают 85—90 %:

Аналогично протекает реакция эфиров диалкилмалоновых кислот и с тиомочевиной , при этом образуются . Исходные диалкилмалоновые эфиры синтезируются последовательным алкилированием диэтилмалонового эфира.

Барбитураты также могут быть синтезированы конденсацией диалкилциануксусных эфиров с (N-циан гуанидином ), при этом образуются 3-циано-5,5-диалкил-2,4-дииминобарбитураты, которые затем нагревают с водным раствором серной кислоты , в результате чего иминогруппы и гидролизуются и образовавшийся 3-карбокси-5,5-диалкил-2,4-барбитурат декарбоксилируется с образованием соответствующего барбитурата. Эта конденсация идёт в мягких условиях (~10 °C) в метаноле , в котором растворимость дициандиамида выше, чем в этаноле .

Физиологические эффекты барбитуратов

Эффекты от применения различных барбитуратов, в общем, совпадают, но они всё же различаются по величине и продолжительности действия. Барбитураты классифицируются на следующие виды: ультракороткого и непродолжительного действия, средней продолжительности и длительного действия. Например, пентобарбитал и являются сильными, быстродействующими препаратами (продолжительностью от двух до четырёх часов), амобарбитал — препарат средней продолжительности действия (от шести до восьми часов), и фенобарбитал — длительного действия (восемь — десять часов).

Барбитураты оказывают дозозависимое угнетающее влияние на центральную нервную систему: от состояния лёгкой седации до комы . В настоящее время их применение ограничено: назначаются в качестве противосудорожных средств и средств для вводного наркоза . Ветеринарные врачи используют пентобарбитал как обезболивающее средство и средство для эвтаназии .

В умеренных дозах барбитураты вызывают состояние эйфории , близкое к состоянию опьянения . По аналогии с алкоголем , барбитураты могут вызывать потерю координации , нетвердую походку и невнятную речь. Нарушение координации движений и атаксия связаны с угнетением спинальных полисинаптических рефлексов и супраспинальной регуляции. Потеря контроля над эмоциями и неконтролируемое поведение также являются типичными последствиями применения барбитуратов и обусловлены их влиянием на лимбическую систему . Противотревожный эффект и сон вызываются высокими дозами, ещё более высокие дозы вызывают хирургический наркоз .

Барбитураты нарушают концентрацию внимания , память и способность к обучению ^:123 . Могут вызывать фиксационную амнезию . Сильное негативное влияние барбитуратов на когнитивные функции (в особенности у детей) и другие негативные эффекты ограничивают их применение и в психиатрии, и в эпилептологии. К особенно тяжёлым нарушениям когнитивных функций может приводить комбинированная терапия, включающая в себя вальпроаты и барбитураты ^:120 .

К побочным действиям барбитуратов относятся дискинезия , дизартрия , нистагм , седативный эффект , агрессия, аутоагрессия , депрессия , СДВГ (у 20—40% детей), раздражительность, лабильность настроения, нарушение сна, оппозиционное поведение, снижение либидо , импотенция , отказ от врачебных назначений ^:123 , психозы . Поведенческие нарушения при приёме барбитуратов встречаются в 20—40% случаев, а у детей с задержкой развития — до 60%. Барбитураты относятся к препаратам с высоким риском развития депрессии (>10% случаев), они повышают риск суицида у пациентов с эпилепсией. Эти препараты могут вызывать тяжёлую депрессию , в частности у детей (до 40% случаев) .

Вегетотропные эффекты включают в себя повышение тонуса блуждающего нерва , приводящего к бронхоспазму , являющемуся причиной большинства смертельных исходов, связанных с употреблением барбитуратов. Нередко это возникает при внутривенном введении тиопентала натрия , использующегося для вводного наркоза. Для профилактики бронхоспазма в качестве премедикации в этом случае применяют . В больших дозах барбитураты, также благодаря повышению тонуса блуждающего нерва, оказывают : замедляют частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость , понижают артериальное давление и нарушают деятельность желудочно-кишечного тракта .

Барбитураты, подобно бензодиазепинам , взаимодействуют с , нековалентно связанным с ГАМК-рецептором. В результате повышается его сродство к ГАМК , что приводит к открытию калиевых и каналов и снижению возбудимости нервной системы . Передача нервных импульсов в ЦНС замедляется, что клинически выражается следующими эффектами:

• Седативным
• Снотворным
• Наркотическим
• Противосудорожным
• Анксиолитическим
• Мышечно-расслабляющим
• Амнестическим

К реакциям идиосинкразии , возникающим при приёме барбитуратов, относятся аллергодерматит, синдром Стивенса — Джонсона , сывороточная болезнь , поражение печени , агранулоцитоз , апластическая анемия , обострение порфирии .

Барбитураты являются индукторами микросомальных ферментов и благодаря этому влияют на метаболизм витамина D , приводя к возникновению остеопороза , в особенности у детей и у обездвиженных пациентов. Также барбитураты нарушают абсорбцию витамина К и ускоряют его метаболизм, поэтому новорождённым от матерей, принимающим барбитураты, следует вводить витамин К для предупреждения геморрагической болезни новорождённых . Беременным, принимающим барбитураты, нужно получать витамин К в течение последнего месяца беременности, в начале процесса родов , а ребёнку нужно вводить витамин К сразу после родов .

При длительном применении барбитуратов могут развиваться изменения соединительной ткани с огрублением черт лица, возникновением контрактуры Дюпюитрена , плантарного фиброматоза и тугоподвижности плечевого сустава .

При длительном применении барбитураты могут вызывать такие хронические побочные эффекты , как депрессия , мегалобластическая анемия , гипонатриемия ^:13 .

Барбитураты крайне нежелательно назначать в качестве монотерапии детям с предшествующим интеллектуальным дефицитом, нарушениями поведения ^:59 .

При прекращении приёма барбитуратов возможен синдром отмены , включающий в себя раздражительность, нарушение сна, повышение частоты приступов вплоть до развития эпилептического статуса , поведенческие нарушения ^:55 .

При длительном приёме барбитуратов риск развития тяжёлого синдрома отмены повышается, также он повышен при приёме высоких их доз и при быстрой отмене препарата. Поэтому отмена барбитуратов должна осуществляться медленно, в течение нескольких месяцев, но даже в таких случаях существует риск синдрома отмены ^:55 .

Барбитураты ультракороткого действия

Барбитураты ультракороткого действия вызывают медикаментозный сон спустя одну минуту после внутривенного введения и используются для вводного наркоза.

• ( ),
• ( )
• тиопентал (пентотал) .

Барбитураты короткой и средней продолжительности действия

К барбитуратам короткой и средней продолжительности воздействия относятся:

• пентобарбитал (нембутал ),
• ( амитал ),
• ( , ),
• бутабарбитал ( ),
• ( )
• ( ).

После применения препарата внутрь действия начинается спустя 15-40 минут, а эффекты продолжаются до 6 часов.

Барбитураты длительного действия

Барбитураты с замедленным воздействием и длительным периодом действия в основном используются для лечения эпилепсии (например, фенобарбитал ).

Барбитуромания

Существует определенное количество проблем, связанных с применением барбитуратов: прежде всего это возникновение наркотической зависимости . Наркоманы , употребляющие барбитурат, предпочитают наркотик непродолжительного или же среднего воздействия.

Примечания

Для улучшения этой статьи желательно : Проставить сноски , внести более точные указания на источники. После исправления проблемы исключите её из списка. Удалите шаблон, если устранены все недостатки.