Interested Article - Синдром Прадера — Вилли

aoibhe
  • 2020-07-04
  • 1

Синдром Прадéра — Ви́лли — редкое наследственное заболевание , причиной которого является отсутствие отцовской копии участка хромосомы 15q11-13. В этом участке хромосомы 15 находятся гены , в регуляции которых задействован геномный импринтинг . Большинство случаев являются спорадическими, для редких описанных семейных случаев характерно неменделевское наследование .

Синдром впервые описали в 1956 году учёные из Швейцарии А. Прадер ( A. Prader ), Х. Вилли ( H. Willi ) и А. Лабхарт ( A. Labhart ) .

Эпидемиология

Частота встречаемости — 1 : 12 000-15 000 живорождённых младенцев. Патология встречается с одинаковой частотой у женщин и мужчин .

Патогенез

Наиболее частой причиной синдрома (70-75 % случаев) является делеция участка 15q11-13 хромосомы 15, унаследованной от отца. Около четверти случаев обусловлено однородительской дисомией хромосомы 15 upd(15)mat , когда обе 15-е хромосомы у пациента являются копиями материнского происхождения. В незначительном числе случаев синдром связан с нарушением импринтинга или с наличием сбалансированной транслокации с точкой разрыва внутри участка 15q11-13 .

Клиническая картина

Для синдрома Прадера — Вилли характерны:

  • до рождения — низкая подвижность плода, часто — неправильное положение плода;
  • дисплазия тазобедренных суставов;
  • ожирение ; склонность к перееданию (чаще проявляется к двум годам);
  • пониженный мышечный тонус (гипотонус); пониженная координация движений;
  • маленькие кисти и стопы, низкий рост;
  • повышенная сонливость;
  • страбизм (косоглазие);
  • сколиоз (искривление позвоночника);
  • пониженная плотность костей;
  • густая слюна; плохие зубы;
  • сниженная функция половых желёз ( гипогонадизм ) и в результате, как правило, бесплодие;
  • речевая задержка, задержка психического развития; отставание в освоении навыков общей и мелкой моторики.
  • более позднее половое созревание.

Внешние признаки: у взрослых выражена переносица, лоб высокий и узкий, глаза, как правило, миндалевидные, губы тонкие.

Как правило, у больного встречается не более пяти вышеуказанных признаков.

Генетика

Идеограмма 15-й хромосомы (слева) и критическая область возникновения (PWCR, справа); отмечены локусы генов и характер их экспрессии, легенда ниже. (по Биттелю и Батлеру ) Материнская экспрессия (гены СА) Гены, экспрессируемые на обеих хромосомах Тип экспрессии гена неопределён Гены, не экспрессируемые на отцовской хромосоме Отцовская экспрессия (гены СПВ и мякРНК)

Синдром Прадера — Вилли (СПВ) связан с эпигенетическим феноменом, известным как импринтинг . Обычно плод наследует импринтированную материнскую копию генов PW и функциональную отцовскую копию генов PW. Из-за импринтинга копии этих генов, унаследованные от матери, практически молчат, и поэтому плод развивается благодаря экспрессии отцовских копий генов . Однако при СПВ происходит мутация/делеция отцовских копий генов PW, в результате чего плод остается без функционирующих генов PW. Гены PW представляют собой гены и , а также кластеры snoRNA : , SNORD107, SNORD108 и две копии SNORD109, 29 копий (HBII-85) и 48 копий (HBII-52). Эти гены расположены в области 15q11-13 хромосомы 15 . Эта так называемая область PWS/AS в отцовской хромосоме 15 может быть утрачена по одному из нескольких генетических механизмов, что в большинстве случаев происходит в результате случайной мутации. Другие, менее распространенные механизмы включают однородительскую дисомию , спорадические мутации , хромосомные транслокации и делеции генов.

Регион 15q11-13 вовлечен как в синдром Прадера — Вилли, так и в синдром Ангельмана . В то время как СПВ возникает в результате потери генов PW в этом регионе отцовской хромосомы, потеря другого гена ( ) в том же регионе материнской хромосомы вызывает синдром Ангельмана . СПВ и синдром Ангельмана представляют собой первые зарегистрированные случаи нарушений, связанных с импринтингом, у людей.

Риск развития СПВ для брата или сестры больного ребенка зависит от генетического механизма, вызвавшего заболевание. Риск для братьев и сестер составляет <1%, если у больного ребенка имеется делеция гена или однородительская дисомия, до 50%, если у больного ребенка есть мутация контрольной области импринтинга, и до 25%, если присутствует родительская хромосомная транслокация. Пренатальная диагностика возможна для любого из известных генетических механизмов.

Микро делеция в одном семействе мякРНК HBII-52 исключила её важную роль в заболевании .

Исследования модельных систем человека и мыши показали, что делеция 29 копий мякРНК C/D-бокса SNORD116 (HBII-85) является основной причиной СПВ .

Диагностика

Синдром диагностируется путём генетического анализа, рекомендуемого для новорождённых с пониженным мышечным тонусом (гипотонусом). Иногда вместо диагноза «синдром Прадера — Вилли» врачи ошибочно ставят диагноз « синдром Дауна » (поскольку синдром Дауна встречается намного чаще).

Дети с синдромом Прадера — Вилли очень похожи между собой, опытный генетик сможет быть уверен в диагнозе, не дожидаясь результатов исследования кариотипа.

Лечение

Синдром Прадера — Вилли является врождённой генетической аномалией; в настоящее время специфические способы его лечения не разработаны. Однако некоторые лечебные мероприятия повышают качество жизни людей с синдромом. В частности, младенцы с гипотонусом должны получать массаж и другие виды специальной терапии. Рекомендуются использование специальных методик развития ребёнка, занятия с логопедом и дефектологом . Показан приём « гормонов роста», заместительная гормональная терапия (с применением гонадотропинов ).

Гипогонадизм обычно проявляется в микропении ( микропенис — половой член аномально малого размера) и неопущении яичек у мальчиков ( крипторхизм ); врачи могут посоветовать подождать, пока яички опустятся сами, или порекомендовать хирургическое вмешательство либо гормонотерапию.

Для коррекции избыточной массы тела применяется диета с ограничением количества жиров и углеводов . Из-за ожирения, сопутствующего синдрому, нужно пристально следить за количеством и качеством пищи, поглощаемой человеком с синдромом Прадера — Вилли (обычно люди с таким синдромом способны много съесть, не насыщаясь).

Возможным осложнением может стать апноэ (задержка дыхания во сне).

Риск

Риск, что следующий ребёнок у тех же родителей родится также с синдромом Прадера — Вилли, зависит от механизма, вызвавшего генетический сбой.

Этот риск меньше 1 %, если у первого ребёнка делеция гена или партеногенетическая (однородительская) дисомия; составляет до 50 %, если сбой вызван мутацией; до 25 % — в случае транслокации родительских хромосом. Родителям рекомендуется пройти генетическое обследование.

Перспективы развития

У большинства людей с синдромом Прадера — Вилли наблюдается задержка психического и речевого развития. Согласно исследованиям, которые провели Л. М. Керфс и Дж. П. Фринс (1992) ,

  • 5 % обследованных продемонстрировали средний уровень коэффициента интеллекта (более 85 баллов по шкале IQ );
  • 27 % — уровень на грани среднего (70-85 баллов);
  • 34 % — уровень слабого отставания (50-70 баллов);
  • 27 % — уровень среднего отставания (35-50 баллов);
  • 5 % — сильное отставание (20-35 баллов);
  • менее 1 % — значительное отставание.

По другим исследованиям (Кэссиди), 40 % пациентов с синдромом Прадера — Вилли демонстрируют интеллект на грани среднего или сниженный уровень интеллекта.

Как правило, дети с синдромом Прадера — Вилли имеют хорошую долговременную зрительную память, они могут научиться читать, могут обладать богатым пассивным словарём, но их собственная речь обычно хуже, чем понимание. Слуховая память, математические навыки и навыки письма, зрительная и слуховая кратковременная память у таких детей обычно значительно хуже.

Синдром Прадера — Вилли нередко ассоциируется с повышенным аппетитом. У больных повышена концентрация в крови гормона грелина . Для них также характерна пониженная концентрация соматолиберина . Это обусловлено тем, что 15-я хромосома связана с гипоталамусом . Однако при вскрытии умерших с синдромом Прадера — Вилли не было обнаружено никаких дефектов гипоталамуса. По другим данным, наблюдалось снижение общего количества клеток и окситоцин -содержащих клеток паравентрикулярных ядер гипоталамуса

См. также

Примечания

  1. (англ.) — 2016.
  2. Prader A., Labhart A., Willi H. Ein Syndrom von Adipositas, Kleinwuchs, Kryptorchismus und Oligophrenie nach Myatonieartigem Zustand im Neugeborenenalter (нем.) // Schweiz. Med. Wschr. — 1956. — Bd. 1986 . — S. 1260—1261 .
  3. web.archive.org (27 августа 2016). Дата обращения: 17 сентября 2019. Архивировано 27 августа 2016 года.
  4. Buiting K. et al. (англ.) // European Journal of Human Genetics. — 2014. — P. e1–e3 . — doi : . 22 мая 2014 года.
  5. Douglas C. Bittel, Merlin G. Butler, Prader-Willi syndrome: clinical genetics, cytogenetics and molecular biology. // Expert Reviews in Molecular Medicine, 7 (14), 2005, s. 1–20, doi = 10.1017/S1462399405009531 pmid = 16038620
  6. Buiting, K; Saitoh, S; Gross, S; Dittrich, B; Schwartz, S; Nicholls, RD; Horsthemke, B (April 1995). "Inherited microdeletions in the Angelman and Prader-Willi syndromes define an imprinting centre on human chromosome 15". Nature Genetics . 9 (4): 395—400. doi : . PMID . S2CID .
  7. . Medicalxpress.com. Дата обращения: 18 июня 2015. 28 апреля 2015 года.
  8. OMIM
  9. de los Santos T, Schweizer J, Rees CA, Francke U (November 2000). . American Journal of Human Genetics . 67 (5): 1067—82. doi : . PMC . PMID .
  10. Cavaillé J, Buiting K, Kiefmann M, Lalande M, Brannan CI, Horsthemke B, Bachellerie JP, Brosius J, Hüttenhofer A (December 2000). . Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A . 97 (26): 14311—6. Bibcode : . doi : . PMC . PMID .
  11. "Prader-Willi Syndrome - MeSH - NCBI." National Center for Biotechnology Information. U.S. National Library of Medicine, n.d. Web. November 1, 2016. < . Дата обращения: 1 ноября 2016. 3 ноября 2016 года. >.
  12. Cassidy, SB; Dykens, E (2000). "Prader-Willi and Angelman syndromes: sister imprinted disorders". Am J Med Genet . 97 (2): 136—146. doi : . PMID . S2CID .
  13. Runte M, Varon R, Horn D, Horsthemke B, Buiting K (2005). "Exclusion of the C/D box snoRNA gene cluster HBII-52 from a major role in Prader-Willi syndrome". Hum Genet . 116 (3): 228—30. doi : . PMID . S2CID .
  14. Skryabin BV, Gubar LV, Seeger B, Pfeiffer J, Handel S, Robeck T, Karpova E, Rozhdestvensky TS, Brosius J (2007). . PLOS Genet . 3 (12): e235. doi : . PMC . PMID .
  15. Sahoo T, del Gaudio D, German JR, Shinawi M, Peters SU, Person RE, Garnica A, Cheung SW, Beaudet AL (2008). . Nat Genet . 40 (6): 719—21. doi : . PMC . PMID .
  16. Ding F, Li HH, Zhang S, Solomon NM, Camper SA, Cohen P, Francke U (March 2008). . PLOS ONE . 3 (3): e1709. Bibcode : . doi : . PMC . PMID .
  17. Ding F, Prints Y, Dhar MS, Johnson DK, Garnacho-Montero C, Nicholls RD, Francke U (2005). "Lack of Pwcr1/MBII-85 snoRNA is critical for neonatal lethality in Prader-Willi syndrome mouse models". Mamm Genome . 16 (6): 424—31. doi : . PMID . S2CID .
  18. de Smith AJ, Purmann C, Walters RG, Ellis RJ, Holder SE, Van Haelst MM, Brady AF, Fairbrother UL, Dattani M, Keogh JM, Henning E, Yeo GS, O'Rahilly S, Froguel P, Farooqi IS, Blakemore AI (June 2009). . Hum. Mol. Genet . 18 (17): 3257—65. doi : . PMC . PMID .
  19. L. M. Curfs, J. P. Fryns. // Birth Defects Original Article Series. — 1992. — Т. 28 , вып. 1 . — С. 99–104 . — ISSN . 22 ноября 2018 года.
  20. Swaab, D.F. et al. (1995) Alterations in the hypothalamic paraventricular nucleus and its oxytocin neurons (putative satiety cells) in Prader-Willi syndrome: a study of five cases. J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 573—579

Ссылки

  • / Рос. вестник перинатологии и педиатрии. — 1999. — № 4. — С.40-44.
  • (EURODOCTOR.ru — Элитное лечение в Европе) [ неавторитетный источник ]
  • (Matt Ridley. Genome: The Autobiography of a Species in 23 Chapters)
  • (форум)
  • (реферат) [ неавторитетный источник ]
  • // Scientific American. Издание на русском языке. — 1990. — № 12. — С.14-20.
Источник —

aoibhe
  • 2020-07-04
  • 1
  • Tags:

Same as Синдром Прадера — Вилли

The title for the last searches