Interested Article - АДФ-рибозилирование

amity
  • 2020-03-17
  • 1

АДФ-рибоза

АДФ-рибозили́рование ( англ. ADP-ribosylation ) — химическая реакция присоединения одного или нескольких остатков АДФ-рибозы к белку . Это обратимая посттрансляционная модификация , которая играет важную роль во многих клеточных процессах, таких как передача сигнала , репарация ДНК , регуляция экспрессии генов и апоптоз . Неправильное АДФ-рибозилирование наблюдается при некоторых формах рака . Многие бактериальные токсины , такие как холерный токсин и , влияют на АДФ-рибозилирование .

История изучения

Первые предположения о существовании такой посттрансляционной модификации белков, как АДФ-рибозилирование, появились в 1960-х. В это время Пьер Шамбон и сотрудники обнаружили, что АТФ поглощается экстрактом ядер курицы . Последующие исследования показали, что в реакцию вступала АДФ-рибоза — производное NAD + . Через несколько лет был идентифицирован фермент , который присоединяет АДФ-рибозу к белкам, его назвали поли(АДФ-рибоза)полимеразой . Поначалу думали, что поли-(АДФ-рибоза) представляет собой линейную цепочку из остатков АДФ-рибозы, соединённых гликозидными связями . Позднее было показано, что через каждые 20—30 остатков цепь может ветвиться .

Моно-АДФ-рибозилирование было описано несколько лет спустя, когда было обнаружено, что для того, чтобы дифтерийный токсин был активен, необходим NAD + . Токсин активируется при присоединении к нему одного остатка АДФ-рибозы ферментом моно-АДФ-рибозилтрансферазой. Первоначально считалось, что поли-АДФ-рибозилирование участвует только в регуляции экспрессии генов. Однако по мере того как находили новые ферменты, осуществляющие АДФ-рибозилирование, становилось очевидным разностороннее функциональное значение этой модификации. Хотя первый известный фермент млекопитающих , способный осуществлять поли-АДФ-рибозилирование, был открыт в конце 1980-х, следующие белки млекопитающих с такой активностью были описаны лишь спустя 15 лет . В конце 1980-х также были открыты ферменты АДФ-рибозилциклазы, которые катализируют присоединение к белкам циклической АДФ-рибозы. Оказалось, что белки семейства сиртуинов , которые могут катализировать NAD + -зависимое де , обладают также моно-АДФ-рибозилтрансферазной активностью .

Каталитический механизм

Механизм АДФ-рибозилирования. Аминокислотные остатки фермента, катализирующего реакцию, выделены синим

Как правило, источником остатков АДФ-рибозы служит NAD + . В этой реакции переноса N-гликозидная связь в NAD + , которая связывает АДФ-рибозу с никотинамидной группой, разрывается, после чего боковая группа модифицируемой аминокислоты осуществляет нуклеофильную атаку. АДФ-рибозилтрансферазы катализируют реакции двух видов: моно-АДФ-рибозилирование и поли-АДФ-рибозилирование.

Моно-АДФ-рибозилирование

Моно-АДФ-рибозилтрансферазы чаще всего катализируют присоединение одного остатка АДФ-рибозы к боковой цепи аргинина при помощи особого мотива (R-S-EXE). Сначала разрывается связь между АДФ-рибозой и никотинамидом с формированием . Затем боковая цепь аргинина модифицируемого белка выступает в роли нуклеофила и атакует электрофильный атом углерода рядом с ионом оксония. Перед нуклеофильной атакой аргинин остатком глутамата фермента. Другой консервативный остаток глутамата формирует водородную связь с одной из гидроксильных групп рибозы , что облегчает протекание нуклеофильной атаки. В результате разрыва связь никотинамид высвобождается. Модификацию могут убрать ферменты АДФ-рибозилгидролазы, которые разрывают N-гликозидную связь между аргинином и рибозой с высвобождением АДФ-рибозы и немодифицированного белка. Однако в обратной реакции NAD + не образуется .

Поли-АДФ-рибозилирование

Поли(АДФ-рибозо)полимеразы ( англ. Poly-(ADP-ribose) polymerases, PARP ) встречаются преимущественно у эукариот и катализируют присоединение нескольких остатков АДФ-рибозы к белку. Как и при моно-АДФ-рибозилировании, источником АДФ-рибозы служит NAD + . PARP используют каталитическую триаду His - Tyr -Glu для усиления связывания с NAD + и присоединения собранной цепочки поли-АДФ-рибозы к белку. Остаток глутамата облегчает формирование О-гликозидной связи между двумя остатками рибозы . Существует несколько других ферментов, которые распознают цепочки поли-АДФ-рибозы, гидролизуют их или формируют разветвления. Мотивы, которые с той или иной силой могут связываться с поли-АДФ-рибозой, найдены у более чем 800 белков. Поэтому поли-АДФ-рибозилирование не только меняет структуру и конформацию белка, но может также привлекать к нему другие белки .

Аминокислотная специфичность

В качестве акцепторов АДФ-рибозной группы могут выступать боковые цепи многих аминокислот. С химической точки зрения, поли-АДФ-рибозилирование представляет собой гликозилирование : нуклеофильную атаку, необходимую для формирования связи с рибозой в составе АДФ-рибозы, могут осуществлять атомы кислорода , азота или серы боковых цепей аминокислот . Первоначально считалось, что мишенями АДФ-гликозилирования выступают остатки глутамата и аспартата . Однако впоследствии было показано, что АДФ-рибозилированию могут подвергаться также остатки серина , аргинина , цистеина , лизина , дифтамида , и аспарагина .

Биологические функции

Апоптоз

PARP активируются при повреждении ДНК или клеточном стрессе, из-за чего увеличивается количество поли-АДФ-рибозы и снижается количество NAD + . Более 10 лет считалось, что единственной поли-АДФ-полимеразой в клетках млекопитающих является , поэтому из всех поли-АДФ-полимераз этот фермент изучен наиболее хорошо. При апоптозе активированные каспазы разрезают PARP1 на два фрагмента, полностью инактивируя фермент и ограничивая тем самым образование поли-АДФ-рибозы. Один из образовавшихся фрагментов перемещается из ядра в цитоплазму и, как принято считать, становится аутоантигеном . При другой форме программируемой клеточной гибели , , происходит накопление поли-АДФ-рибозы, вызванное активацией PARP или инактивацией — фермента, который гидролизует поли-АДФ-рибозу с образованием свободной АДФ-рибозы. При апоптозе поли-АДФ-рибоза вызывает перемещение в ядро белков, которые запускают . Гиперактивация PARP приводит к некротической гибели клетки, регулируемой фактором некроза опухоли . По пока не ясному механизму влияют на некроптоз .

Регуляция экспрессии генов

АДФ-рибозилирование может оказывать влияние на экспрессию генов почти на каждом этапе, в том числе через организацию хроматина , связывание факторов транскрипции и процессинг мРНК . PARP1 может влиять на структуру хроматина за счёт внесения посттрансляционных модификаций на хвосты гистонов . PARP могут также влиять на структуру факторов транскрипции и их взаимодействия между собой и с промоторами . Например, моно-АДФ-рибозилтрансфераза PARP14 влияет на связывание с промотором транскрипционного фактора . Другие АДФ-рибозилтрансферазы модифицируют белки, взаимодействующие с мРНК, что может привести к сайленсингу соответствующих генов .

Репарация ДНК

PARP могут принимать участие в репарации одно- и двуцепочечных разрывов в ДНК. Например, PARP1 связывается с ДНК в месте одноцепочечного разрыва и начинает синтезировать поли-АДФ-рибозу, с которой взаимодействует белок . Он привлекает к месту разрыва другие белки, участвующие в репарации: , которая обрабатывает концы ДНК при эксцизионной репарации оснований , и апратаксин , который участвует в репарации одноцепочечных разрывов и негомологичном соединении концов .

PARP1 задействована и в репарации двуцепочечных разрывов, например, в негомологичном соединении концов. Также, вероятно, она замедляет движение репликативной вилки после повреждения ДНК и способствует гомологичной рекомбинации . Возможно, PARP1 участвует в репарации двуцепочечных разрывов вместе с . Существует две гипотезы о характере их совместного действия. Во-первых, они могут функционально заменять друг друга при утрате второй поли-АДФ-рибозилтрансферазы. Согласно другой гипотезе, PARP3 осуществляет моно-АДФ-рибозилирование или синтезирует короткие цепочки из остатков поли-АДФ-рибозы, а также активирует PARP1, которая достраивает их до протяжённых цепей .

Разрушение белков

Главным молекулярным механизмом внутриклеточного разрушения дефектных белков является убиквитин - протеасомная система. АДФ-рибозилтрасфераза (TNKS) взаимодействует с регулятором протеасом . Как было показано на клетках дрозофилы и человека , анкириновый домен TNKS облегчает взаимодействие с N-концевым связывающим мотивом и C-концевым доменом HbYX белка PI31. Это взаимодействие способствует АДФ-рибозилированию PI31 PARP- доменом танкиразы. Кроме того, обработка клеток дрозофилы ингибитором TNKS, известным как XAV939, нарушает работу 26S- субъединицы протеасомы. Более того, поли-АДФ-рибозилированный PI31 не может больше ингибировать активность α-субъединиц 20S-субъединицы протеасомы. Таким образом, поли-АДФ-рибозилирование PI31, опосредуемое танкиразой, оказывает влияние на работу протеасомы .

Клиническое значение

Рак

Как обсуждалось выше, PARP1 принимает участие в репарации одно- и двуцепочечных разрывов ДНК, а также регулируют апоптоз. По этой причине клетки с пониженной активностью PARP1 имеют предрасположенность к злокачественному перерождению. Многие другие PARP также препятствуют образованию раковых клеток. участвует в репарации ДНК, PARP3 регулирует удвоение центросом , а танкираза задействована в регуляции длины теломер . При этом полное ингибирование PARP является одним из используемых в настоящее время подходов в лечении рака , поскольку клетки, лишённые хотя бы одной из PARP, быстро погибают. Например, ингибирование PARP1 в раковых клетках вызывает их гибель из-за многочисленных повреждений ДНК. PARP14, вероятно, связана со степенью агрессивности .

Бактериальные токсины

Кристаллическая структура дифтерийного токсина. PDB : 1MDT

Бактериальные АДФ-рибозилирующие экзотоксины осуществляют ковалентное присоединение остатка АДФ-рибозы с NAD + на белок заражённого эукариотического организма. Например, холерный токсин и один из АДФ-рибозилируют α-субъединицу гетеротримерных G-белков . В АДФ-рибозилированном состоянии α-субъединица постоянно активна и связана с ГТФ , поэтому в клетке происходит постоянный синтез цАМФ , что стимулирует выход воды и ионов из клеток . Clostridium botulinum АДФ-рибозилирует ГТФ-связывающие белки Rho и Ras , также осуществляет АДФ-рибозилирование G-белков . При дифтерии АДФ-рибозилируется фактор элонгации трансляции EF-2 , что мешает синтезу белка . Кроме перечисленных бактерий, АДФ-рибозилирующие токсины выделяют клетки Pseudomonas aeruginosa ( ) .

Примечания

  1. Belenky P. , Bogan K. L. , Brenner C. (англ.) // Trends in biochemical sciences. — 2007. — Vol. 32, no. 1 . — P. 12—19. — doi : . — . [ ]
  2. Ziegler M. (англ.) // European journal of biochemistry / FEBS. — 2000. — Vol. 267, no. 6 . — P. 1550—1564. — . [ ]
  3. Berger F. , Ramírez-Hernández M. H. , Ziegler M. (англ.) // Trends in biochemical sciences. — 2004. — Vol. 29, no. 3 . — P. 111—118. — doi : . — . [ ]
  4. Corda D. , Di Girolamo M. (англ.) // The EMBO journal. — 2003. — Vol. 22, no. 9 . — P. 1953—1958. — doi : . — . [ ]
  5. ↑ Scarpa Emanuele S. , Fabrizio Gaia , Di Girolamo Maria. (англ.) // FEBS Journal. — 2013. — 10 May ( vol. 280 , no. 15 ). — P. 3551—3562 . — ISSN . — doi : . [ ]
  6. ↑ Krueger K. M. , Barbieri J. T. (англ.) // Clinical Microbiology Reviews. — 1995. — January ( vol. 8 , no. 1 ). — P. 34—47 . — . [ ]
  7. CHAMBON P. , WEILL J. D. , MANDEL P. (англ.) // Biochemical and biophysical research communications. — 1963. — Vol. 11. — P. 39—43. — . [ ]
  8. Hayaishi, O.; Ueda, K. Poly- and Mono(ADP-ribosyl)ation Reactions: Their Significance in Molecular Biology. In ADP-Ribosylation Reactions: Biology and Medicine (англ.) . — New York: Academic Press , 2012.
  9. Hassa P. O. , Haenni S. S. , Elser M. , Hottiger M. O. (англ.) // Microbiology And Molecular Biology Reviews : MMBR. — 2006. — September ( vol. 70 , no. 3 ). — P. 789—829 . — doi : . — . [ ]
  10. Frye R. A. (англ.) // Biochemical And Biophysical Research Communications. — 1999. — 24 June ( vol. 260 , no. 1 ). — P. 273—279 . — doi : . — . [ ]
  11. Rack J. G. , Morra R. , Barkauskaite E. , Kraehenbuehl R. , Ariza A. , Qu Y. , Ortmayer M. , Leidecker O. , Cameron D. R. , Matic I. , Peleg A. Y. , Leys D. , Traven A. , Ahel I. (англ.) // Molecular Cell. — 2015. — 16 July ( vol. 59 , no. 2 ). — P. 309—320 . — doi : . — . [ ]
  12. Laing Sabrina , Unger Mandy , Koch-Nolte Friedrich , Haag Friedrich. (англ.) // Amino Acids. — 2010. — 21 July ( vol. 41 , no. 2 ). — P. 257—269 . — ISSN . — doi : . [ ]
  13. Нилов, ДК; Пушкарев, СВ; Гущина, ИВ; Манасарян, ГА; Кирсанов, КИ; Швядас, ВК (2020). "Моделирование фермент-субстратных комплексов поли(ADP-рибозо)полимеразы 1 человека". Биохимия . 85 : 116–125. doi : .
  14. Žaja Roko , Mikoč Andreja , Barkauskaite Eva , Ahel Ivan. (англ.) // Biomolecules. — 2012. — 21 December ( vol. 3 , no. 4 ). — P. 1—17 . — ISSN . — doi : . [ ]
  15. Liu Qiang , Florea Bogdan I. , Filippov Dmitri V. (англ.) // Cell Chemical Biology. — 2017. — April ( vol. 24 , no. 4 ). — P. 431—432 . — ISSN . — doi : . [ ]
  16. Leidecker Orsolya , Bonfiglio Juan José , Colby Thomas , Zhang Qi , Atanassov Ilian , Zaja Roko , Palazzo Luca , Stockum Anna , Ahel Ivan , Matic Ivan. (англ.) // Nature Chemical Biology. — 2016. — 10 October ( vol. 12 , no. 12 ). — P. 998—1000 . — ISSN . — doi : . [ ]
  17. Bonfiglio Juan José , Fontana Pietro , Zhang Qi , Colby Thomas , Gibbs-Seymour Ian , Atanassov Ilian , Bartlett Edward , Zaja Roko , Ahel Ivan , Matic Ivan. (англ.) // Molecular Cell. — 2017. — March ( vol. 65 , no. 5 ). — P. 932—940.e6 . — ISSN . — doi : . [ ]
  18. Laing S. , Koch-Nolte F. , Haag F. , Buck F. (англ.) // Journal Of Proteomics. — 2011. — 10 December ( vol. 75 , no. 1 ). — P. 169—176 . — doi : . — . [ ]
  19. McDonald L. J. , Moss J. (англ.) // Molecular And Cellular Biochemistry. — 1994. — September ( vol. 138 , no. 1-2 ). — P. 221—226 . — . [ ]
  20. Messner S. , Altmeyer M. , Zhao H. , Pozivil A. , Roschitzki B. , Gehrig P. , Rutishauser D. , Huang D. , Caflisch A. , Hottiger M. O. (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2010. — October ( vol. 38 , no. 19 ). — P. 6350—6362 . — doi : . — . [ ]
  21. Oppenheimer N. J. , Bodley J. W. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 1981. — 25 August ( vol. 256 , no. 16 ). — P. 8579—8581 . — . [ ]
  22. Smith J. A. , Stocken L. A. (англ.) // The Biochemical Journal. — 1975. — June ( vol. 147 , no. 3 ). — P. 523—529 . — . [ ]
  23. Manning D. R. , Fraser B. A. , Kahn R. A. , Gilman A. G. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 1984. — 25 January ( vol. 259 , no. 2 ). — P. 749—756 . — . [ ]
  24. Scovassi A. I. , Denegri M. , Donzelli M. , Rossi L. , Bernardi R. , Mandarino A. , Frouin I. , Negri C. (англ.) // European Journal Of Histochemistry : EJH. — 1998. — Vol. 42 , no. 4 . — P. 251—258 . — . [ ]
  25. Aredia F. , Scovassi A. I. (англ.) // Frontiers In Bioscience (Elite Edition). — 2014. — 1 June ( vol. 6 ). — P. 308—317 . — . [ ]
  26. Ryu K. W. , Kim D. S. , Kraus W. L. (англ.) // Chemical Reviews. — 2015. — 25 March ( vol. 115 , no. 6 ). — P. 2453—2481 . — doi : . — . [ ]
  27. London R. E. (англ.) // DNA Repair. — 2015. — June ( vol. 30 ). — P. 90—103 . — doi : . — . [ ]
  28. Pears Catherine J. , Couto C. Anne-Marie , Wang Hong-Yu , Borer Christine , Kiely Rhian , Lakin Nicholas D. (англ.) // Cell Cycle. — 2012. — January ( vol. 11 , no. 1 ). — P. 48—56 . — ISSN . — doi : . [ ]
  29. Cho-Park Park F. , Steller Hermann. (англ.) // Cell. — 2013. — April ( vol. 153 , no. 3 ). — P. 614—627 . — ISSN . — doi : . [ ]
  30. Deng Q. , Barbieri J. T. (англ.) // Annual Review Of Microbiology. — 2008. — Vol. 62 . — P. 271—288 . — doi : . — . [ ]
Источник —

amity
  • 2020-03-17
  • 1
  • Tags:

Same as АДФ-рибозилирование

The title for the last searches