Interested Article - Пируватдегидрогеназный комплекс

doriana
  • 2021-08-21
  • 1

Пируватдегидрогена́зный ко́мплекс , ПДК ( англ. Pyruvate dehydrogenase complex, PDH, PDC ) — белковый комплекс, осуществляющий окислительное декарбоксилирование пирувата . Он включает в себя три фермента и два вспомогательных белка , а для его функционирования необходимы пять кофакторов (СоА, NAD + , тиаминпирофосфат (ТРР), FAD и липоевая кислота (липоат)). PDH локализован у бактерий в цитозоле , а у эукариот — в митохондриальном матриксе . Суммарное уравнение катализируемой реакции таково :

Детально механизм этого процесса, а также его регуляция обсуждаются в статье Окислительное декарбоксилирование пирувата . Ниже рассмотрены особенности собственно ферментного комплекса.

Коферменты

Некоторые коферменты PDH

Комбинированное дегидрирование и декарбоксилирование пирувата до , которая в дальнейшем войдёт в ацетил-СоА, осуществляется тремя различными ферментами, для функционирования которых необходимы пять различных коферментов или простетических групп : тиаминпирофосфат (ТРР), FAD, кофермент А (СоА), NAD и липоат. Четыре из них являются производными витаминов : тиамина , или витамина В 1 (ТРР), рибофлавина , или витамина В 2 (FAD), ниацина , или витамина РР (NAD), и пантотеновой кислоты , или витамин В 5 (СоА) .

FAD и NAD являются переносчиками электронов, а ТРР известен также как кофермент , участвующей в брожении .

Кофермент А имеет активную тиольную группу (—SH), которая имеет критическое значение для функционирования СоА в качестве переносчика ацильной группы в ряде метаболических реакций. Ацильные группы при этом ковалентно связываются с тиольной группой, образуя тиоэфиры . Из-за их относительно высокой стандартной свободной энергии гидролиза тиоэфиры обладают высоким потенциалом для переноса ацильных групп к различным молекулам-акцепторам. Поэтому ацетил-СоА иногда также называют «активированной уксусной кислотой » .

Пятый кофактор пируватдегидрогеназного комплекса, липоат, имеет две тиольные группы, которые могут подвергаться обратимому окислению с образованием дисульфидной связи (—S—S—), подобно тому, как это происходит между двумя остатками аминокислоты цистеина в белке. Из-за своей способности подвергаться окислению и восстановлению липоат может служить как в качестве переносчика электронов (или H + ), так и ацильных групп .

Ферменты

Фермент Сокращение кофактор # прокариоты # эукариоты

шифр КФ 		E1 Тиаминпирофосфат 24 30
дигидролипоилтрансацетилаза
шифр КФ 		E2 липоевая кислота
коэнзим А 		24 60

шифр КФ 		E3 ФАД
НАД + 		12 12

Пируватдегидрогеназный комплекс (PDH)

Трёхмерная модель PDH
Схематическое изображение PDH с указанием ферментов (Е 1 , Е 2 , Е 3 ). Зелёным цветом выделена коровая часть, синим — липоильный домен Е 2 , который продолжается вперёд до соприкосновения с активными центрами молекул Е 1 (жёлтый цвет). С кором также связано несколько субъединиц Е 3 (красный), и, раскачиваясь, «рука» Е 2 может достать до их активных центров

Пируватдегидрогеназный комплекс (PDH) включает 3 фермента: (Е 1 ), дигидролипоилтрансацетилазу (Е 2 ) и (Е 3 ). Каждый из этих ферментов присутствует в комплексе во множестве копий. Количество копий каждого фермента, а следовательно, и размер комплекса варьирует среди различных видов. Комплекс PDH млекопитающих достигает около 50 нм в диаметре, что более чем в 5 раз превышает диаметр целой рибосомы ; эти комплексы достаточно велики, чтобы быть различимыми в электронный микроскоп . В PDH коровы и грамположительной бактерии входят 60 идентичных копий Е 2 , которые формируют пентагональный додекаэдр ( комплекса) диаметром около 25 нм . В кубический кор PDH у грамотрицательной бактерии Escherichia coli входит 24 копии Е 2 . К Е 2 присоединяется простетическая группа липоат, которая связывается амидной связью к ε- аминогруппе остатка лизина , входящего в состав Е 2 . Е 2 состоит из трёх функционально различных доменов : аминотерминального липоильного домена , содержащего остаток лизина, связывающийся с липоатом; центрального Е 1 - и Е 3 - связывающего домена ; внутреннего корового ацилтрансферазного домена , содержащего активные центры ацилтрансферазы . У дрожжей в PDH имеется единственный липоильный домен, у млекопитающих — два, а у E. coli — три. Домены Е 2 разделяются линкерными последовательностями аминокислот, состоящими из 20—30 аминокислотных остатков, причём в них остатки аланина и пролина перемежаются с заряженными аминокислотыми остатками. Такие линкеры обычно принимают протяжённую форму, тем самым отделяя друг от друга три домена .

С активным центром Е 1 связывается ТРР, а с активным центром Е 3 — FAD. У человека фермент Е 1 представляет собой тетрамер, состоящий из 4 субъединиц: двух Е 1 α и двух Е 1 β . Также в состав комплекса PDH входят два регуляторных белка — протеинкиназа и фосфопротеинфосфатаза . Такая основная структура из Е 1 –Е 2 –Е 3 оставалась консервативной в ходе эволюции . Комплексы такого устройства принимают участие и в других реакциях, например, окислении α-кетоглутарата в ходе цикла Кребса и окислении α- кетокислот , образующихся при катаболической утилизации разветвлённых аминокислот: валина , изолейцина , лейцина . У изученных видов Е 3 PDH идентичен Е 3 двух вышеупомянутых комплексов. Примечательное сходство структур белков, кофакторов и механизмов реакций, осуществляемых этими комплексами, свидетельствует об общности их происхождения . При прикреплении липоата к лизину Е 2 образуется длинная гибкая «рука», которая может перемещаться с активного центра Е 1 в активные центры Е 2 и Е 3 , то есть на расстояния предположительно 5 нм и более .

Установлено, что у эукариот в состав пируватдегидрогеназного комплекса также входит 12 субъединиц некаталитического (E3BP). Точное его расположение неизвестно, однако криоэлектронная микроскопия показала, что он связывается с каждой из граней кора PDH дрожжей. Было высказано предположение, что этот белок заменил собой несколько субъединиц E 2 в PDH коровы .

Пируватдегидрогеназный комплекс имеется и у некоторых анаэробных бактерий, например, . У этой бактерии до 98 % пирувата участвует в спиртовом брожении, и лишь малая его часть окисляется до ацетил-СоА, СО 2 и NADH. PDH Z. mobilis состоит из 4 ферментов: E1α массой 38,6 кДа, Е1β массой 49,8 кДа, Е2 массой 48 кДа и Е3 массой 50 кДа. Уникальной особенностью PDH этой бактерии является наличие в субъединице Е1β липоильного домена. Так же, как и у коровы, кор комплекса представлен субъединицей Е2, а сам комплекс организован в виде пентагонального додекаэдра. Гены, кодирующие субъединицы PDH этой бактерии, собраны в два различных кластера. Поскольку у Z. mobilis отсутствует ряд ферментов цикла трикарбоновых кислот, то PDH у этой бактерии выполняет исключительно анаболические функции .

Гены

У человека гены , кодирующие ферменты PDH, расположены следующим образом. Ген E 1 α — PDHA1 — локализован на X-хромосоме . Известно более 30 мутантных аллелей этого гена, приводящих к развитию — заболеванию, симптомы которого могут варьировать от слабовыраженного лактатацидоза до серьёзных пороков развития . Накопление лактата в этом случае происходит из-за того, что PDH не может превращать пируват в ацетил-СоА, и из-за накопления пирувата лактат не может в него превращаться. Мужчины, чья Х-хромосома несёт мутантную аллель, обычно погибают в раннем возрасте, однако женщины тоже в некоторой степени подвержены этому заболеванию из-за инактивации одной из Х-хромосом . В клетках семенников имеется особая копия E 1 α — PDHA2, этот ген локализован на хромосоме 4 .

Ген E 1 β — PDHB — расположен на хромосоме 3 . Известно только 2 мутантные аллели этого гена, в гомозиготном состоянии приводящие к смерти в течение первого года жизни из-за пороков развития. Возможно, существуют и другие мутантные аллели, приводящие к смерти ещё до рождения. Ген E 2 — DLAT (от англ. dihydrolipoamide s-acetyltransferase ) — локализован на 11-й хромосоме . Известны две аллели этого гена, в гомозиготе приводящие к проблемам, компенсируемым правильной диетой; вполне вероятно, что другие мутантные аллели приводят к смерти на внутриутробном этапе. Ген E 3 — DLD — расположен на хромосоме 7 . Этот ген имеет множество аллелей, многие из которых приводят к появлению генетических болезней, однако, связанных не с PDH, а с и проявляющихся в нарушении обмена аминокислот .

Примечания

  1. ↑ , p. 616.
  2. ↑ , p. 617.
  3. , с. 123.
  4. Henderson C. E. , Perham R. N. (англ.) // The Biochemical journal. — 1980. — Vol. 189, no. 1 . — P. 161—172. — . [ ]
  5. Izard T. , Aevarsson A. , Allen M. D. , Westphal A. H. , Perham R. N. , de Kok A. , Hol W. G. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1999. — Vol. 96, no. 4 . — P. 1240—1245. — . [ ]
  6. , p. 618.
  7. ↑ Olson S. , Song B. J. , Huh T. L. , Chi Y. T. , Veech R. L. , McBride O. W. (англ.) // American journal of human genetics. — 1990. — Vol. 46, no. 2 . — P. 340—349. — . [ ]
  8. , p. 618—619.
  9. Stoops J. K. , Cheng R. H. , Yazdi M. A. , Maeng C. Y. , Schroeter J. P. , Klueppelberg U. , Kolodziej S. J. , Baker T. S. , Reed L. J. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1997. — Vol. 272, no. 9 . — P. 5757—5764. — . [ ]
  10. Martin Dworkin, Stanley Falkow et al. The Prokaryotes: A Handbook on the Biology of Bacteria.. — Third edition. — Springer Science & Business Media, 2006. — Vol. 5. — P. 211—212. — 919 p. — ISBN 978-0387-25495-1 .
  11. Zhilwan Rahim. // Undergraduate Research Journal for the Human Sciences. — 2011. — Vol. 10. 12 августа 2014 года.
  12. ↑ . Дата обращения: 10 августа 2014. 12 августа 2014 года.

Литература

  • David L. Nelson, Michael M. Cox. Lehninger Principles of biochemistry. — Fifth edition. — New York: W. H. Freeman and company, 2008. — 1158 p. — ISBN 978-0-7167-7108-1 .
  • Нетрусов А. И., Котова И. Б. Микробиология. — 4-е изд., перераб. и доп.. — М. : Издательский центр «Академия», 2012. — 384 с. — ISBN 978-5-7695-7979-0 .


Источник —

doriana
  • 2021-08-21
  • 1
  • Tags:

Same as Пируватдегидрогеназный комплекс

The title for the last searches