Interested Article - Сплайсосома

jacinda
  • 2020-04-27
  • 1

Сплайсосо́ма — ядерная структура, состоящая из молекул РНК и белков и осуществляющая удаление некодирующих последовательностей ( интронов ) из предшественников мРНК . Этот процесс называется сплайсингом (от англ. splicing — сращивание). Сплайсосому составляют пять малых ядерных РНК (мяРНК), и каждая из них связана по меньшей мере с семью белковыми факторами, образуя (мяРНП). Содержащиеся в сплайсосоме мяРНП называются , , , и .

Структура и механизм сплайсинга

Цикл работы сплайсосомы

Сплайсосома функционирует как сложная динамичная машина: в системах in vitro несколько компонентов сплайсосомы собираются на предшественнике мРНК (пре-мРНК) и выполняют свои задачи, после чего уходят, уступая место следующим компонентам .

В ходе сплайсинга распознавание 5'-границы сплайсинга, участка точки ветвления и 3'-границы в значительной мере обусловлено спариванием оснований в молекулах мяРНК и консенсусными последовательностями в пре-мРНК. В самом начале сплайсинга U1 комплементарно связывается с 5'-границей связывания, а белок ( англ. branchpoint binding protein ) и U2AF (вспомогательный фактор U2) узнают будущую точку ветвления. Далее мяРНП U2 вытесняет BBP и U2AF, комплементарно связываясь с консенсусной последовательностью участка точки ветвления. Связывание U2 с точкой ветвления вызывает выход соответствующего неспаренного аденина из спаренной области, благодаря чему он активируется для реакции с 5'-границей сплайсинга. Именно этот аденин станет точкой ветвления. Присутствие же в U2 псевдоуридиновых остатков практически напротив области ветвления приводит к изменению конфигурации связей РНК-РНК во время связывания с U2. Эти изменения структуры, вызванные псевдоуридином, помещает 2'-OH-группу вытянутого аденозина в положение, позволяющее совершить первый шаг сплайсинга . После этого в реакцию вступает тройной мяРНП U4/U6•U5, в котором U4 и U6 удерживаются вместе за счёт комплементарного связывания. Комплекс U1, U2, U4, U5 и U6 получил название B-комплекса. U5 взаимодействует с последовательностями на 5'- и 3'-концах сплайсингового участка за счет инвариантной петли мяРНК, входящей в его состав . Белковые компоненты U5 взаимодействуют с 3'-регионом сплайсингового участка . Сплайсосома претерпевает ряд перестроек, благодаря которым создаётся активный участок сплайсосомы и происходит размещение пре-мРНК для первой фосфорилтрансферазной реакции. Интрон приобретает характерную форму лассо. Происходит ещё несколько перестроек, в результате которых разрываются связи между U4 и U6, и U4 уходит. Освободившаяся U6 заменяет U1 на 5'-границе сплайсинга и образует активный участок для второй фосфорилтрансферазной реакции, в ходе которой соединяются концы экзонов, а интрон вырезается. Комплекс U2, U5 и U6 называется В*-комплексом, а комплекс, существующий в промежутке между существованием В*-комплекса и вырезанием интрона называется С-комплексом. Для соединения экзонов необходима U5 .

Хотя сами реакции сплайсинга не требуют затрат АТФ , он требуется для сборки и перестроек сплайсосомы. Например, АТФ используется некоторыми белками сплайсосомы для разрыва связей РНК—РНК. По сути все этапы, кроме посадки BBP на точку ветвления и U1 на 5'-сайт сплайсинга, требуют гидролиза АТФ и участия дополнительных белков (для одного события сплайсинга необходимо не менее 200 белков с учётом белков мяРНП) .

По завершении сплайсинга сплайсосома направляет набор белков, которые связываются с мРНК вблизи позиции, которую раньше занимал интрон. Эти белки носят название комплекс соединения экзонов ( англ. exon junction complex, EJC ) .

Малая сплайсосома

Сравнение работы большой (U2-зависимой) и малой (U12-зависимой) сплайсосом

Помимо U2-зависимой большой сплайсосомой существует U12-зависимая ( англ. minor spliceosome ). Малая сплайсосома имеется у большинства эукариот , но сплайсирует только около 0,5 % интронов. Такие интроны сплайсируются несколько менее эффективно, чем интроны большой сплайсосомы, и, как предполагается, ограничивают экспрессию соответствующих генов . По сравнению с обычными интронами, которые имеют концы GT—AG и низкоконсервативный 5'-сайт сплайсинга, интроны малой сплайсосомы имеют консервативные 5'-сайты сплайсинга и концы АТ—АС. мяРНП малой сплайсосомы включают четыре специфичные мяРНК , , и , а также мяРНК U5, общую для обеих типов сплайсосом . На рисунке слева представлены основные различия в работе большой и малой сплайсосом.

Клиническое значение

Мутации различных компонентов сплайсосомы и соответствующие им нарушения зачастую приводят к развитию миелодиспластических синдромов , а также различных видов рака и нейропатологий . В связи с этим кандидатами в противораковые препараты являются малые молекулы , способные модулировать работу сплайсосомы . Синдром Тейби — Линдера ( англ. Taybi-Linder syndrome ) связан с мутациями в мяРНК, входящей в состав малой сплайсосомы .

Примечания

  1. , с. 537.
  2. , с. 538.
  3. Newby M. I. , Greenbaum N. L. (англ.) // Nature structural biology. — 2002. — Vol. 9, no. 12 . — P. 958—965. — doi : . — . [ ]
  4. Newman A. J. , Teigelkamp S. , Beggs J. D. (англ.) // RNA (New York, N.Y.). — 1995. — Vol. 1, no. 9 . — P. 968—980. — . [ ]
  5. Chiara M. D. , Palandjian L. , Feld Kramer R. , Reed R. (англ.) // The EMBO journal. — 1997. — Vol. 16, no. 15 . — P. 4746—4759. — doi : . — . [ ]
  6. , с. 538—540.
  7. Nguyen T. H. , Galej W. P. , Fica S. M. , Lin P. C. , Newman A. J. , Nagai K. (англ.) // Current opinion in structural biology. — 2016. — Vol. 36. — P. 48—57. — doi : . — . [ ]
  8. ↑ , с. 540.
  9. Turunen J. J. , Niemelä E. H. , Verma B. , Frilander M. J. (англ.) // Wiley interdisciplinary reviews. RNA. — 2013. — Vol. 4, no. 1 . — P. 61—76. — doi : . — . [ ]
  10. Sun C. , Wang J. , Zhou X. (кит.) // Zhongguo shi yan xue ye xue za zhi. — 2016. — Vol. 24, 第3数 . — P. 925—929. — . [ ]
  11. Brierley C. K. , Steensma D. P. (англ.) // Current hematologic malignancy reports. — 2016. — doi : . — . [ ]
  12. Chabot B. , Shkreta L. (англ.) // The Journal of cell biology. — 2016. — Vol. 212, no. 1 . — P. 13—27. — doi : . — . [ ]
  13. Effenberger K. A. , Urabe V. K. , Jurica M. S. (англ.) // Wiley interdisciplinary reviews. RNA. — 2016. — doi : . — . [ ]
  14. Putoux A. , Alqahtani A. , Pinson L. , Paulussen A. D. , Michel J. , Besson A. , Mazoyer S. , Borg I. , Nampoothiri S. , Vasiljevic A. , Uwineza A. , Boggio D. , Champion F. , de Die-Smulders C. E. , Gardeitchik T. , van Putten W. K. , Perez M. J. , Musizzano Y. , Razavi F. , Drunat S. , Verloes A. , Hennekam R. , Guibaud L. , Alix E. , Sanlaville D. , Lesca G. , Edery P. (англ.) // Clinical genetics. — 2016. — Vol. 90, no. 6 . — P. 550—555. — doi : . — . [ ]

Литература

  • Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. Молекулярная биология клетки: в 3-х томах. — М. — Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», Институт компьютерных исследований, 2013. — Т. 1. — 808 с. — ISBN 978-5-4344-0112-8 .
  • Papasaikas P. , Valcárcel J. (англ.) // Trends in biochemical sciences. — 2016. — Vol. 41, no. 1 . — P. 33—45. — doi : . — . [ ]
  • Galej, W. P. (2018). . Biochemical Society Transactions, BST20170240. doi :
Источник —

jacinda
  • 2020-04-27
  • 1
  • Tags:

Same as Сплайсосома

The title for the last searches