Тофацитиниб , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Xeljanz , представляет собой лекарство, используемое для лечения ревматоидного артрита , псориатического артрита и язвенного колита .

Общие побочные эффекты включают диарею, головную боль и высокое кровяное давление . Серьезные побочные эффекты могут включать инфекции, рак и тромбоэмболию легочной артерии . В 2019 году комитет по безопасности Европейского агентства по лекарственным средствам начал обзор тофацитиниба и рекомендовал врачам временно не назначать дозу 10 мг два раза в день людям с высоким риском тромбоэмболии лёгочной артерии . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) также выпустило предупреждения о риске образования тромбов .

Он относится к классу ингибиторов янус-киназы (JAK) , который был открыт и разработан Национальными институтами здравоохранения и Pfizer .

Применение в медицине

Ревматоидный артрит

Цитрат тофацитиниба одобрен для медицинского применения в США с показанием «для лечения взрослых с умеренно или сильно активным ревматоидным артритом, у которых наблюдается неадекватный ответ на метотрексат или которые не переносят его» .

В Европейском союзе в сочетании с метотрексатом цитрат тофацитиниба показан для лечения активного ревматоидного артрита (РА) от умеренной до тяжелой степени у взрослых, которые неадекватно ответили на один или несколько противоревматических препаратов, модифицирующих болезнь, или которые не переносят его . Его можно назначать в качестве монотерапии в случае непереносимости метотрексата или когда лечение метотрексатом нецелесообразно .

Вывод о том, что использование тофацитиниба с метотрексатом у людей с ревматоидным артритом, ранее не принимавших метотрексат, ассоциировалось со статистически значимыми и клинически значимыми преимуществами с точки зрения достижения показателей По критериям Американской коллегии ревматологов, ремиссии и анкеты оценки здоровья, означает, что тофацитиниб в сочетании с метотрексатом могут быть разумной альтернативой метотрексату для некоторых людей с активным ревматоидным артритом; однако потенциальные затраты и побочные эффекты тофацитиниба должны быть сопоставлены с этим, а варианты лечения должны быть индивидуализированы для каждого человека. Однако они намного дороже, и в большинстве стран использование тофацитиниба основывается на демонстрации неспособности реагировать на метотрексат и / или другие базовые противоревматические препараты, модифицирующие течение болезни. Мы также обнаружили, что у тех, кто не принимал метотрексат, не было доказательств того, что преимущества биологической монотерапии тофацитиниба лучше, чем метотрексата, что является важным открытием. Этот результат также подтверждает текущую практику использования метотрексата в первую очередь у людей с ревматоидным артритом, которые не привыкли к метотрексату .

Из-за ограниченного количества данных прямых сравнительных исследований биопрепаратов у людей с ревматоидным артритом (РА), лечение которых биологическим препаратом не помогло, практикующие врачи сталкиваются с дилеммой в выборе следующего биологического препарата или тофацитиниба. В этом обзоре приводится сводка сравнений биопрепаратов или тофацитиниба в качестве монотерапии с плацебо или в комбинации с метотрексатом (MTX) или модифицирующими болезнь противоревматическими препаратами (DMARD) с MTX / DMARD у людей с РА, у которых лечение биологическим препаратом провалился. Мы обнаружили доказательства среднего или высокого качества, что биологическая монотерапия (по сравнению с плацебо ), а также биопрепараты + метотрексат (по сравнению с метотрексатом / DMARD) в целом были эффективны, с неубедительными доказательствами относительно вреда. В частности, результаты были неубедительными для отмены из-за побочных эффектов, серьезных нежелательных явлений и рака при биологической монотерапии по сравнению с плацебо и терапией биологическим + метотрексатом по сравнению с мета-аналитиками / DMARD в стандартных метаанализах и NMA с широкими доверительными интервалами, охватывающими нулевой эффект и потенциально важное увеличение каждого вреда. Это указывает на то, что необходимы дополнительные исследования для более уверенной оценки относительного вреда. В целом наш обзор поддерживает использование второго биологического препарата у людей, ранее безуспешно лечившихся этим биологическим средством. Только одно исследование предоставило данные о тофацитинибе, что ограничивает нашу уверенность в этом выводе .

Монотерапия тофацитинибом улучшила признаки и симптомы РА (ACR50), физическую функцию и ремиссию заболевания по сравнению с плацебо. Данных о рентгенологическом прогрессировании не было. Мы отметили неубедительные результаты для отмены из-за побочных эффектов, серьезных побочных эффектов и рака при использовании биологической монотерапии по сравнению с плацебо с широкими доверительными интервалами.

Монотерапия тофацитинибом улучшила признаки и симптомы РА (ACR50), физическую функцию и рентгенологическое прогрессирование по сравнению с активным компаратором (метотрексат / другие БМАРП). Достоверных различий в ремиссии РА не выявлено. Мы отметили неубедительные результаты для отмены из-за побочных эффектов, серьезных побочных эффектов и рака при использовании биологической монотерапии по сравнению с активным компаратором с широкими доверительными интервалами.

Мы предоставили как прямое, так и сравнения метаанализом (включая данные косвенного и прямого сравнения) данных для биологической монотерапии или монотерапии тофацитинибом по сравнению с плацебо или с препаратом сравнения (метотрексатом / другими DMARD) у людей с РА, ранее безуспешно получавших метотрексат / другие DMARD. Мы понимаем, что наш метаанализ (NMA) во многом полагается на косвенные доказательства, поскольку прямых сравнительных испытаний немного. Обнаружение большого соответствия между прямыми оценками и оценками NMA, как показано в таблицах Резюме выводов (SOF), подтверждает обоснованность подхода с использованием NMA для выполнения этих анализов и их надежность. Ввиду относительного отсутствия прямых сравнительных испытаний биопрепаратов у людей с РА, пациенты и медицинские работники сталкиваются с дилеммой при выборе биопрепаратов или тофацитиниба для людей, лечение которых традиционным метотрексатом или другими БПВП оказалось неэффективным. Наш NMA теперь предоставляет эти сравнения и оценки для биологических препаратов или монотерапии тофацитинибом у таких людей. Наш NMA также продвигает научно-обоснованную медицину, делая несколько наблюдений, сравнивая биологические монотерапии в различных дозах (стандартные, низкие и высокие) друг с другом, а также с препаратами сравнения, а также сравнивая различные группы препаратов, а именно TNF, не-TNF и тофацитиниб против анакинры. Для лучшего понимания сравнительных преимуществ и вреда биологической монотерапии или тофацитиниба необходимы дополнительные сравнительные данные об эффективности .

Ввиду очень небольшого количества прямых сравнительных испытаний биопрепаратов на людях с РА, практикующие врачи сталкиваются с дилеммой при выборе биопрепаратов или тофацитиниба для людей, которые прошли безуспешное лечение традиционным метотрексатом или другими БМАРП. В этом обзоре представлено обобщение прямых и NMA сравнений (включая данные косвенного и прямого сравнения) данных, касающихся этих биопрепаратов или тофацитиниба, в сочетании с метотрексатом или DMARD (в категориях биологических препаратов по механизму действия в сводных таблицах результатов; и по отдельности в основном) текст и приложения). Мы понимаем, что NMA, которая включает прямые и косвенные доказательства, во многом полагается на косвенные доказательства (особенно для межбиологических сравнений), поскольку прямых сравнительных испытаний биопрепаратов мало. Однако мы обнаружили большое соответствие между прямыми оценками и оценками NMA, как показано в таблицах SOF, что подтверждает надежность этого анализа. Однако необходимы дополнительные данные, чтобы прояснить сравнительную эффективность биопрепаратов + метотрексат / DMARD по сравнению с метотрексатом / DMARD в отношении вреда, такого как рак и инфекции, а также между категориями биопрепаратов и отдельных биопрепаратов в отношении сравнительной пользы и вреда .

Язвенный колит

В мае 2018 года FDA одобрило цитрат тофацитиниба «для лечения взрослых пациентов в США с умеренно или сильно активным язвенным колитом» . Цитрат тофацитиниба - первый пероральный ингибитор JAK, одобренный для хронического использования при язвенном колите (ЯК) (тофацитиниб представляет собой небольшую молекулу, а не биологический препарат).

Доказательства с высокой степенью достоверности предполагают, что тофацитиниб превосходит плацебо в индукции клинической и эндоскопической ремиссии на 52 неделе у участников с умеренным и тяжелым ЯК, у которых был клинический ответ после восьми недель индукционного лечения тофацитинибом (10 мг два раза в день) или плацебо. Оптимальная доза тофацитиниба для поддерживающей терапии неизвестна. Доказательства с высокой степенью достоверности свидетельствуют об отсутствии повышенного риска побочных эффектов при приеме тофацитиниба по сравнению с плацебо. Однако мы не уверены в влиянии тофацитиниба на серьезные побочные эффекты из-за небольшого количества событий. Необходимы дальнейшие исследования для изучения долгосрочной эффективности и безопасности использования тофацитиниба и других пероральных ингибиторов JAK в качестве поддерживающей терапии у участников с умеренным и тяжелым ЯК в стадии ремиссии .

Побочные эффекты

Изначально тофацитиниб не был одобрен европейскими регулирующими органами из-за опасений по поводу его эффективности и безопасности , хотя к 2018 году его одобрила Европейская комиссия . Исследования тофацитиниба на животных, проведенные до испытаний на людях, показали некоторый канцерогенез , мутагенез и ухудшение фертильности .

Наиболее частыми побочными реакциями , о которых сообщалось в течение первых трех месяцев контролируемых клинических испытаний (встречающихся у 2% и более пациентов, получавших монотерапию цитратом тофацитиниба или в комбинации с DMARD), были инфекции верхних дыхательных путей, головная боль , диарея и назофарингит ("простуда") .

FDA требует, чтобы на этикетке тофацитиниба было предупреждение о возможных травмах и смерти из-за таких проблем, как инфекции, лимфома и другие злокачественные новообразования , которые могут возникнуть в результате использования этого препарата . У пациентов, получающих тофацитиниб, наблюдались серьезные инфекции , приводящие к госпитализации или смерти, включая туберкулез и бактериальные, инвазивные грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции . Посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство, связанное с вирусом Эпштейна-Барра , чаще наблюдалось у пациентов с трансплантацией почки , получавших тофацитиниб на фоне приема иммуносупрессивных препаратов. Пациентам рекомендуется избегать использования цитрата тофацитиниба во время «активной серьезной инфекции, включая локализованные инфекции». Врачи рекомендуют с осторожностью применять его пациентам, у которых может быть повышенный риск перфорации желудочно-кишечного тракта. Рекомендуется лабораторный мониторинг из-за возможных изменений лимфоцитов , нейтрофилов , гемоглобина , ферментов печени и липидов . Тофацитиниб утверждает, что не имеет противопоказаний, но врачи рекомендуют снизить дозировку пациенту в сочетании с «мощными ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4)», такими как кетоконазол , или одним или несколькими комбинированными препаратами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильное ингибирование CYP2C19, такого как флуконазол . Кроме того, пользователям тофацитиниба следует избегать иммунизации живыми вакцинами .

Согласно постмаркетинговым исследованиям, тофацитиниб также может повышать риск тромбоэмболии легочной артерии. Перед назначением этого лекарства лечащим врачам следует учитывать факторы риска тромбоэмболии легочной артерии, включая возраст, ожирение, курение и иммобилизацию. Пациенты, принимающие это лекарство, независимо от показаний или факторов риска, должны находиться под наблюдением на предмет признаков и симптомов тромбоэмболии легочной артерии .

Механизм действия

Он является ингибитором ферментов янус-киназы 1 (JAK1) и янус-киназы 3 (JAK 3), что означает, что он препятствует сигнальному пути JAK-STAT, который передает внеклеточную информацию в ядро ​​клетки , влияя на транскрипцию ДНК .

На модели установленного артрита на мышах тофацитиниб быстро лечил заболевание, подавляя продукцию медиаторов воспаления и подавляя STAT1 -зависимые гены в суставной ткани. Эта эффективность на этой модели заболевания коррелировала с ингибированием как путей передачи сигналов JAK1, так и JAK3, что позволяет предположить, что тофацитиниб может оказывать терапевтический эффект через пути, которые не ограничиваются только ингибированием JAK3 .

История

Потенциальное значение ингибирования JAK3 было впервые обнаружено в лаборатории Джона О'Ши, иммунолога из Национального института артрита, скелетно-мышечных и кожных заболеваний Национального института здоровья (NIH) . В 1994 году NIH обратился к Pfizer с предложением о создании государственно-частного партнерства для оценки и вывода на рынок экспериментальных соединений, основанных на этом исследовании . Первоначально компания Pfizer отказалась от партнерства, но согласилась в 1996 году после отмены политики NIH, согласно которой рыночная цена продукта, полученного в результате такого партнерства, должна быть соизмеримой с вложением доходов государственных налогоплательщиков и «потребностями в области здравоохранения и безопасности публики " . Pfizer работал с лабораторией О'Ши над определением структуры и функции JAK3 и его рецепторов, а затем самостоятельно занимался открытием лекарства, доклинической разработкой и клинической разработкой тофацитиниба .

Во время разработки препарат был закодирован как CP-690,550 . Первоначально рекомендованное МНН (rINN) было тасоцитинибом , но оно было отменено в процессе утверждения INN как не оптимально отличимое от других существующих INN, поэтому было предложено название «тофацитиниб», и оно стало INN.

В ноябре 2012 года FDA одобрило тофацитиниб для лечения ревматоидного артрита. Два ревматолога , опрошенные журналом Nature Biotechnology, жаловались, что они были «шокированы» и «разочарованы» оптовой ценой в 2055 долларов в месяц .

Исследование 2014 года показало, что лечение тофацитинибом способно превращать белые жировые ткани в более метаболически активный бурый жир , что позволяет предположить, что он может иметь потенциальное применение при лечении ожирения .

В ноябре 2012 года FDA одобрило тофацитиниб «для лечения взрослых с умеренно или сильно активным ревматоидным артритом, у которых был неадекватный ответ на метотрексат или у которых была непереносимость . FDA одобрило только дозу 5 мг два раза в день для основание на том, что более высокая доза не считалась адекватным соотношением риска и пользы .

Общество и культура

Наименование

Тофацитиниб продается как Xeljanz, за исключением России, где он продается как Jaquinus.

Исследование

В исследованиях III фазы он продемонстрировал эффективность при лечении псориаза . Изучается для лечения воспалительных заболеваний кишечника и других иммунологических заболеваний, а также для предотвращения отторжения трансплантата органов .

Псориаз

Тофацитиниб - это лекарство, которое в настоящее время исследуется при псориазе. Он продемонстрировал свою эффективность при псориазе бляшек в фазе III рандомизированных контролируемых исследований по сравнению с плацебо и этанерцептом . В частности, было показано, что доза тофацитиниба в десять мг дважды в день не уступает дозе этанерцепта 50 мг подкожно два раза в неделю . Одобрение тофацитиниба для лечения псориаза было отклонено FDA из соображений безопасности .

Очаговая алопеция

Основываясь на доклинических исследованиях на мышиной модели этого заболевания , тофацитиниб был исследован для лечения очаговой алопеции. В ранних отчетах о случаях предполагалась потенциальная эффективность, как и в открытом клиническом исследовании фазы II , опубликованном в тандеме с клиническим испытанием фазы II, показавшим то же самое для руксолитиниба .

Витилиго

В отчете о случае в июне 2015 года 53-летняя женщина с витилиго показала заметное улучшение после приема тофацитиниба в течение пяти месяцев .

Атопический дерматит

В сентябре 2015 г. были опубликованы результаты применения тофацитиниба у шести пациентов с резистентным атопическим дерматитом. У всех наблюдалось улучшение состояния атопического дерматита без каких-либо побочных эффектов .

Анкилозирующий спондилоартрит

По состоянию на 2016 год он проходит фазу II испытаний на лечение анкилозирующего спондилита

Примечания

Ссылки

• / Cochrane
• / Cochrane
• / Cochrane
• (неопр.) . Drug Information Portal . U.S. National Library of Medicine.
• (неопр.) . Drug Information Portal . U.S. National Library of Medicine.