Interested Article - Проект «Раковый геном»

lorelei
  • 2020-06-28
  • 1

Прое́кт «Ра́ковый гено́м» ( англ. Cancer Genome Project ) — исследовательский проект при Институте Сенгера , нацеленный на поиск мутаций , ведущих к развитию раковых заболеваний человека. Проект был запущен в 2000 году, и возглавляется им и его коллегой Питером Кэмпбеллем . «Раковый геном», как и аналогичный проект « Атлас Ракового Генома » ( англ. The Cancer Genome Atlas (TCGA) ) при Национальном институте рака в США , ставит своей целью усовершенствование диагностики, лечения и предотвращения опухолевых заболеваний посредством изучения молекулярных основ их развития .

С помощью методов высокопроизводительного секвенирования исследуется генетический материал из опухолей различных типов. Результаты публикуются в базе данных Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) , самой полной из имеющихся баз данных о генетических изменениях в раковых клетках . По состоянию на 4 мая 2019 года, выпущена 88-я версия от 19 марта 2019 года . База обновляется раз в три месяца .

Совместно с Центром молекулярной терапии при Массачусетской больнице общего профиля в Бостоне, «Раковый геном» развивает базу данных Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC) , содержащую информацию о скрининге противоопухолевых препаратов. Целью коллаборации является усовершенствование лечения раковых заболеваний на основе предсказания возможной реакции организма пациента на противоопухолевый препарат .

Исследовательская группа, работающая над проектом «Раковый геном», публикует на портале Института Сенгера разработанные ими программы для работы с данными о раковых геномах: BioView и AutoCSA (программы для детекции мутаций), Allele-Specific Copy number Analysis of Tumors (ASCAT) и другие . На странице проекта можно найти публикации исследовательской группы, большинство из которых находится в открытом доступе .

Система COSMIC

Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) — одна из самых больших и полных онлайн баз данных соматических мутаций , свойственных различным типам опухолевых заболеваний человека. Обновляется раз в три месяца. По состоянию на 4 мая 2019 года, выпущена 88-я версия от 19 марта 2019 года .

Система пополняется двумя способами. Первый — ручной сбор данных курирующими экспертами; источником служат рецензируемые издания, из которых эксперты отбирают информацию и вносят её в систему. Второй — полуавтоматический сбор данных: загружаются данные по масштабному скринингу больших раковых геномов и экзомов из баз The Cancer Genome Atlas ( ) и International Cancer Genome Consortium (ICGC) .

Накопленная COSMIC информация о 2500 раковых заболеваниях человека делает возможными выводы о соответствии мутаций определённому типу опухоли. Представленные в COSMIC данные подтверждаются научными публикациями (около 20 000 статей PubMed ), тщательно отбираемыми кураторами (около 30 % публикаций отвергаются) . Все данные, представленные в COSMIC, доступны для скачивания в нескольких форматах после регистрации на сайте .

История

База данных была запущена 4 февраля 2004 года и содержала информацию о четырёх генах: HRAS, KRAS , NRAS и BRAF . К концу 2005 года в базе данных были представлены последовательности 529 генов из 115 327 опухолей, содержащие 20 981 мутацию . К концу августа 2009 года COSMIC включал данные, полученные в ходе 1,5 миллионов экспериментов и описывающие более 90 000 мутаций в 13 423 генах почти в 370 000 типов опухолей . 48-я версия COSMIC, выпущенная в июле 2010, содержала 141 212 мутаций, определённых в ходе более чем 2,76 миллионов экспериментов для более 50 000 типов опухолей . 70-я версия (август 2014 года), включала уже 2 002 811 точечных мутаций в кодирующих последовательностях, определённых для свыше миллиона опухолей человека. Кроме мутаций данного типа, в 70-й версии уже описаны более 6 миллионов мутаций в некодирующих областях , 10 534 слияний генов, 61 299 геномных перестроек, 695 504 участков с нарушенной копийностью и более 60 миллионов случаев изменения экспрессии генов .

Гены, мутации которых наиболее характерны для аденокарциномы шейки матки (получено с помощью 72-ой версии COSMIC)

COSMIC

COSMIC предоставляет доступ ко всем данным в системе. Система включает ряд инструментов: Cancer Browser, Genome Browser, GA4GH Beacon, CONAN .

Cancer Browser позволяет проанализировать информацию о свыше 2500 типах раковых заболеваний. Выбрав тип ткани (44 вариантов в версии 80) и её гистологии, можно получить данные о встречаемости в них мутаций. К примеру, можно получить график, отображающий наиболее часто мутирующие гены, аннотированные в Cancer Gene Census , и частоты их мутации, определяемые как отношение числа образцов с мутациями (показано синим) к числу проанализированных образцов (показано красным) .

Genome Browser позволяет осуществить поиск информации о мутациях в интересующем гене. Так, для гена транскрипционного фактора p53 (TP53) в 72-й версии COSMIC представлены данные, основанные на анализе 104 011 индивидуальных образцов и 27 507 из них несли мутации данного гена. Также приведены 2213 статьи PubMed с описанием и ссылками на источники .

GA4GH (Глобальный альянс геномики и здоровья, англ. Global Alliance for Genomics and & Health ) Beacon — это сервис для предоставления COSMIC генетических данных сообществом .

CONAN — инструмент для анализа вариаций числа копий генов .

Cancer Gene Census (CGC)

Cancer Gene Census содержит список генов (723 на май 2019, версия 88) , их отношение к возникновению заболевания, типы мутаций, приводящие к дисфункции гена в раковых клетках, а также типы опухолей, в которых наблюдаются данные мутации .

Отбор кандидатов начинается с поиска паттернов соматических мутаций, приводящих к развитию рака. Для выявления функции выбранного гена и его влияния на развитие рака далее проводится тщательный обзор литературы. На этой стадии ген классифицируется как онкоген , ген-супрессор опухоли , либо как обладающий обеими функциями. Если функция гена проявляется в результате слияния с другим геном, он обозначается как ( англ. fusion gene ) .

В зависимости от того, насколько хорошо доказано участие гена в онкогенезе, гены классифицируются на два «яруса» ( англ. tiers ). Гены Яруса 1 (Tire 1) характеризуются паттернами мутаций, участие и функции которых в этиологии опухоли считаются прочно доказанными. Для отнесения гена к Ярусу 1 необходимо наличие как минимум двух публикаций от двух независимых групп, которые описывают соматическую мутацию гена в как минимум одном типе рака. В Ярус 2 (Tire 2) попадают гены, участие которых в развитии рака доказано на обширных литературных данных, однако информации, подтверждающей последствия мутации существует недостаточно .

Последняя версия CGC содержит 723 гена (576 Яруса 1, 147 Яруса 2). Из них 562 определяются как онкогены и/или онкосупрессоры, 132 гена с неизвестной функцией проявляют свою активность в результате слияния, 30 генов не были отнесены ни к одной из групп .

В 86-м обновлении была добавлена возможность визуализации данных об особенностях участия гена в развитии опухоли. В краткой записи приводится описание функции самого гена и его связь с десятью основными признаками рака .

COSMIC-3D

COSMIC-3D — интерфейс для изучения раковых мутаций по трехмерной структуре белка; впервые представлен в 80 выпуске COSMIC , подготовлен в партнерстве с with Astex Pharmaceuticals (Cambridge, UK). Инструмент показывает трехмерную визуализацию более чем 8000 белков, на которых отмечены мутации из базы COSMIC, а также их частота и эффект .

Вначале работы программы мутация картируется на последовательность белка из UniProt, затем на PDB-структуру белка при помощи SIFTS UniProt-to-PDB. Кроме того, COSMIC-3D может искать пересечения между местом мутации, приводящей к развитию рака, известными сайтами связывания низкомолекулярных веществ и сайтами связывания лекарств, предсказанных fPocket. Полученные данные могут позволить производить молекулы, специфически связывающиеся с мутированными белками .

COSMIC Cell Line Project

COSMIC Cell Line Project содержит информацию о полном секвенировании экзомов более чем 1015 различных раковых клеточных линий . Экзомы добавляются непосредственно после их получения, до публикации . Использование COSMIC Cell Line Project позволяет осуществлять более осмысленный выбор клеточных линий для исследований и более качественную интерпретацию результатов .

Genomics of Drug Sensitivity in Cancer

«Volcano plot» для цисплатина (получено с помощью 5-ой версии GDSC)
«Elastic net plot» для цисплатина (получено с помощью 5-ой версии GDSC)

Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC) — дополнительный ресурс проекта «Раковый геном», содержащий информацию о чувствительности свыше 700 опухолевых клеточных линий к более чем 140 противораковым препаратам, а также предоставляющий данные о корреляции между мутациями и чувствительностью к препаратам . Представленные в GDSC данные были получены высокопроизводительным скринингом, проводимым в рамках проекта «Раковый геном» Институтом Сенгера и Центром молекулярной терапии при Массачусетской больнице общего профиля в Бостоне для коллекции из свыше 1000 клеточных линий. Соединения, выбранные для скрининга, включают как препараты одобренные для применения в клинике и проходящие клинические испытания, так и препараты ещё находящиеся в разработке. Данные соединения воздействуют на целый ряд мишеней, в том числе на компоненты сигнальных путей с участием тирозин-киназных рецепторов, контроля клеточного цикла и системы ответа на повреждение ДНК .

Неотъемлемым свойством GDSC является интеграция информации как о раковых геномах, так и о чувствительности опухолевых клеток к препаратам. С целью выявления маркеров для предсказания ответа на препарат применяются 2 дополняющих друг друга аналитических подхода .

Первый поход — multivariate analysis of variance (MANOVA), разновидность метода ANOVA , используется для определения корреляции между чувствительностью к препарату (по IC50 и наклону кривой доза-эффект ) и изменениями в геноме клетки ( точечными мутациями , амплификациями или делециями генов и др.). При этом для каждой пары препарат-ген MANOVA определяется характер эффекта и статистическая значимость связи. Данные представляются в виде . Размер отображаемых кружков соответствует числу событий, взятых для анализа. Наведение на кружок позволяет узнать информацию, касающуюся размера выборки (число клеточных линий), эффект (во сколько раз чувствительность к препарату усиливается или уменьшается) и p-value .

Второй подход — применение штрафной функции «elastic net». Данные, анализируемые с помощью данной штрафной функции, помимо подаваемых MANOVA, включают полногеномные транскрипционные профили и типы тканей. Функция «elastic net» определяет характеристики, связанные с определённым ответом на препарат (значением IC50 ) той или иной клеточной линии. Данные представляются в виде «elastic net plot» — тепловой карты и гистограммы. Тепловая карта отображает мутации 20 наиболее устойчивых и 20 наиболее чувствительных к данному препарату клеточных линий. Цвета карты отображают экспрессию и копийность (синий — низкая, красный — высокая). Гистограмма показывает изменение чувствительности к препарату, соответствующее мутации (увеличение — красный, снижение — зелёный) .

Результаты исследований

Исследования, проводимые участниками проекта «Раковый геном», пополняют знания, накопленные о модификациях генома, ведущих к опухолевым трансформациям , позволяя усовершенствование методов предсказания, диагностики и терапии. Работы посвящены исследованию самых различных типов опухолей. Кроме того, ведётся поиск маркеров раковых заболеваний и разработка систем для проведения исследования на модельных организмах .

Рак молочной железы

Одним из направлений работы проекта «Раковый геном» является исследование рака молочной железы . Так, анализ соматических мутаций 21-го типа рака молочной железы выявил наличие регионов с повышенной частотой мутаций (такой регион был назван «kataegis»). Данные области колокализировались с соматическими перестройками, и замены в данных регионах практически всегда приходились на цитозин TpC динуклеотидов. За основу данного явления была предложена работа представителей APOBEC семейства цитидин деаминаз . Дальнейшие исследования послужили в пользу данной гипотезы, показав, что типы рака молочной железы с делецией APOBEC3B характеризуются большим числом мутаций в регионах «kataegis» .

Анализ точечных мутаций и вариаций числа копий генов для 100 разновидностей рака молочной железы выявил многочисленные нарушения в геноме, в частности 9 новых генов (AKT2, ARID1B, CASP8, CDKN1B , MAP3K1, MAP3K13, NCOR1, SMARCD1 и TBX3) были ассоциированы с данным типом рака . При этом мутации в генах MAP3K1, MAP2K4, MAP3K13 и AKT2 нарушают активацию сигнального пути JUN, снижение активности которого показано для более чем 50 % типов рака молочной железы . Для мутаций в ряде генов (ARID1B, CASP8, MAP3K1, MAP3K13, NCOR1, SMARCD1 и CDKN1B ) было выявлено усиление экспрессии укороченных изоформ белков, что предполагает, что исходные формы данных белков могут относиться к супрессорам развития трансформаций. Кроме того, была показана связь между пониженной экспрессией рецепторов эстрогена и ускоренным накоплением мутаций с возрастом .

Рак почки

Скрининг около 3500 генов выявил несколько новых генов, мутации которых ведут к развитию гипернефроидной опухоли почки, редкой разновидности рака почки . Данные гены включают кодирующие деметилазы UTX (KDM6A) и JARID1C (KDM5C) и кодирующий метилазу ген SETD2 . Данные ферменты модифицируют ключевые остатки лизина гистона H3 , влияя на структуру хроматина и транскрипцию генов. При этом совместно данные мутации присутствует менее чем в 15 % случаев развития гипернефроидной опухоли почки, предполагая существование ещё не выявленных генов. Более поздние эксперименты по секвенированию экзома выявили ген PBRM1, компонент комплекса SWI/SNF, отвечающего за перестройки хроматина, в качестве одного из самых важных генов, мутации которого в 41 % случаев приводят к гипернефроидной опухоли почки .

Рак легкого

Результаты секвенирования, проведенного для клеточной линии NCI-H209 злокачественной мелкоклеточной опухоли легкого , выявили 22 910 соматических замен, в том числе 132 в кодирующих участках, ассоциированных с табакокурением . При этом для клеточной линии NCI-H209 была показана дупликация 3-8 экзонов CHD7, а для двух других линий мелкоклеточной опухоли легкого продемонстрировано слияние генов PVT1 и CHD7, в совокупности предполагая, что мутации гена CHD7 способствуют развитию заболевания .

Рак поджелудочной железы

Было показано, что раку поджелудочной железы свойственны разнообразные перестройки, приводящие к дисфункции теломер и нарушению контроля клеточного цикла , в частности к поломкам перехода из фазы G1 в S-фазу. Это запускает амплификацию онкогенов , что преимущественно происходит на ранних стадиях развития заболевания .

Рак толстой кишки

Важным направлением работы исследовательской группы является изучение одного из наиболее распространенных видов рака — рака толстой кишки (колоректальной карциномы) .

Число комбинаций различных генетических изменений не позволяет выявить функциональный вклад каждого потенциального гена в развитие опухоли. Поэтому, несмотря на то что определение геномных изменений в индивидуальных опухолях возможно с высокой точностью и по относительно низкой цене, эти данные сложно интерпретировать с точки зрения прогнозирования развития заболевания и поиска нужных лекарств, для этого требуется наличие модельной системы для анализа генотип-фенотипической корреляции. Такими модельными системами могут служить трехмерные органоиды . В данном исследовании с использованием Lgr5 стволовых клеток (располагаются в криптах) были получены опухолевые органоидные культуры 20 пациентов с колоректальной карциномой. Было показано, что спектр генетических изменений, а также анализ генной экспрессии в органоиде согласуется с таковыми в самой опухоли. Кроме того, органоид поддается лекарственному скринингу. В качестве примера было приведено влияние ингибитора поркупина на мутантов по гену RNF43, в результате чего рост мутанта прекращался .

Для выяснения природы внутриопухолевого разнообразия были охарактеризованны органоиды, полученные из множества единичных клеток из трёх различных опухолей колоректальной карциномы, а также из стволовых клеток крипт. Было показано, что во всех раковых клетках число соматических мутаций в несколько раз больше, чем в нормальных клетках, причем большинство мутаций оказались приобретены в ходе финальной клональной экспансии рака, посредством процессов, отсутствующих в нормальных клетках. Также наблюдались различия в транскриптомах и метиломах внутриопухолевых клеток. Данные различия проявляются в разной реакции даже близкородственных клеток на противораковые препараты .

Поиск новых биомаркеров чувствительности/устойчивости опухолей к терапии

Анализ данных, представленных в GDSC, выявил ряд потенциальных биомаркеров для терапевтического использования. В частности, было показано, что мутации TP53 коррелируют с устойчивостью к нутлину-3a, ингибитору MDM2 убиквитинлигазы p53 . Амплификация CCND1 (CyclinD1) или потеря SMAD4 были ассоциированы с повышенной чувствительностью к многочисленным ингибиторам семейства EGFR , например к лапатинибу . Потеря SMAD4 сопровождалась повышенной экспрессией EGFR. Инактивация STK11, репрессора mTOR , коррерировала с повышением чувствительности к ингибитору белка теплового шока HSP90, 17-AAG. Кроме того, посредством выявления транслокации EWS-FLI1 в качестве маркера чувствительности к ингибиторам PARP , была отмечена повышенная чувствительность к соединениям данного характера клеток саркомы Юинга , что предлагает новые методы борьбы с данным заболеванием .

Разработка экспериментальных систем для изучения канцерогенеза

Круглый червь Caenorhabditis elegans , широко используемый модельный организм , был предложен в роли экспериментальной системы для изучения влияния канцерогенов и дефектов системы репарации ДНК . Проведено секвенирование полных геномов 183 популяций C. elegans с 17 разновидностями генетических бэкграундов ( дикий тип и особи с нокаутированными генами репарации ДНК и системы ответа на повреждения ДНК), в результате чего были выявлены 1559 замен, 406 вставок и 281 геномная перестройка. Полученные результаты были сопоставлены с данными, накопленными о канцерогенезе человека .

Проанализировано действие таких канцерогенов , как афлатоксин B1, хлорметин и цисплатин на C. elegans . Интересно, что мутагенные свойства цисплатина наиболее проявлялись в мутантах xpf-1, предполагая важную роль данного гена в защите клеток от данного ДНК-повреждающего агента. В целом же результаты экспериментов соответствовали ранее известным данным о действии рассматриваемых канцерогенов , продемонстрировав возможность применения экспериментальной системы для изучения менее исследованных веществ. В частности, более 240 соединений рассматриваются в качестве потенциальных канцерогенов . Однако накопленной информации об их действии недостаточно, и использование экспериментальной системы представляет собой удобный способ для её получения .

Геномы предраковых клеток

Анализ геномов клеток эпителия пищевода показал, что некоторые мутации приводят к обогащению эпителия клонами мутировавших клеток. Так, мутанты по гену NOTCH1, который отвечает за взаимодействие контактирующих клеток, могут составлять до 80 % клеток эпителия в людях среднего и старшего возраста, а мутанты по гену TP53 — до 37 %. Подобные результаты были получены всего для 14 мутаций, участвующих в раковом перерождении. При этом частота мутантов по гену NOTCH1 у здоровых людей была больше, чем у больных раком пищевода. Это позволяет предположить, что некоторые мутации могут приводить к бурному клональному размножению, но уменьшать шанс ракового перерождения .

Рак простаты

Результаты секвенирования 112 первичных и метастатических опухолей простаты привели к обнаружению 22 новых генов, приводящих к развитию рака. Кроме того, было обнаружено ещё 2 не кодирующих белки участка, ассоциированных с раком простаты. Также было выяснено, в каком порядке эти мутации происходят в развивающихся опухолях. Анализ открытых и уже известных мутаций показал, что 11 из них являются мишенями имеющихся лекарств, 7 — мишенями лекарств, проходящих клинические испытания, для 13 проводятся исследования и разработка лекарств и 49 потенциально могут быть мишенями будущих препаратов .

CRISPRcleanR

Для того, чтобы точнее оценивать искажения, вызванные использованием системы CRISPR-Cas для анализа генов путем их нокаутирования, был создан новый алгоритм CRISPRcleanR. Было учтено систематическое недооценивание logFC для участков, содержащих много копий мишеней направляющей РНК, а также некоторые другие отклонения. Новый алгоритм уменьшает частоту ложноположительных находок, оставляя частоту истинных положительных находок на прежнем уровне . CRISPRcleanR находится в свободном доступе и представлен как пакет R и пакет Python .

Примечания

  1. (англ.) . www.sanger.ac.uk. Дата обращения: 13 мая 2017. 20 мая 2017 года.
  2. (англ.) . www.sanger.ac.uk. Дата обращения: 13 мая 2017. 17 июля 2017 года.
  3. ↑ (англ.) . www.sanger.ac.uk. Дата обращения: 3 мая 2017. 6 июля 2017 года.
  4. ↑ Forbes S. A. , Beare D. , Gunasekaran P. , Leung K. , Bindal N. , Boutselakis H. , Ding M. , Bamford S. , Cole C. , Ward S. , Kok C. Y. , Jia M. , De T. , Teague J. W. , Stratton M. R. , McDermott U. , Campbell P. J. (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2015. — January ( vol. 43 ). — P. D805—811 . — doi : . — . [ ]
  5. ↑ Cosmic. . cancer.sanger.ac.uk (2019). Дата обращения: 11 мая 2017. 4 мая 2019 года.
  6. ↑ Yang W. , Soares J. , Greninger P. , Edelman E. J. , Lightfoot H. , Forbes S. , Bindal N. , Beare D. , Smith J. A. , Thompson I. R. , Ramaswamy S. , Futreal P. A. , Haber D. A. , Stratton M. R. , Benes C. , McDermott U. , Garnett M. J. (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2013. — January ( vol. 41 ). — P. D955—961 . — doi : . — . [ ]
  7. (англ.) . www.sanger.ac.uk. Дата обращения: 14 мая 2017. 15 мая 2017 года.
  8. ↑ (англ.) . www.sanger.ac.uk. Дата обращения: 4 мая 2019. 4 мая 2019 года.
  9. ↑ Cosmic. . cancer.sanger.ac.uk. Дата обращения: 11 мая 2017. 4 мая 2017 года.
  10. Bamford S. , Dawson E. , Forbes S. , Clements J. , Pettett R. , Dogan A. , Flanagan A. , Teague J. , Futreal P. A. , Stratton M. R. , Wooster R. (англ.) // British Journal Of Cancer. — 2004. — 19 July ( vol. 91 , no. 2 ). — P. 355—358 . — doi : . — . [ ]
  11. Hai Hu, Richard J. Mural, Michael N. Liebman, editors. Biomedical Informatics in Translational Research. — 2008. — ISBN 9781596930384 . — ISBN 1596930381 .
  12. Forbes S. A. , Tang G. , Bindal N. , Bamford S. , Dawson E. , Cole C. , Kok C. Y. , Jia M. , Ewing R. , Menzies A. , Teague J. W. , Stratton M. R. , Futreal P. A. (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2010. — January ( vol. 38 ). — P. D652—657 . — doi : . — . [ ]
  13. . Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer . Wellcome Trust Sanger Institute (27 июля 2010). Дата обращения: 1 сентября 2010. 4 августа 2010 года.
  14. ↑ Tate J. G. , Bamford S. , Jubb H. C. , Sondka Z. , Beare D. M. , Bindal N. , Boutselakis H. , Cole C. G. , Creatore C. , Dawson E. , Fish P. , Harsha B. , Hathaway C. , Jupe S. C. , Kok C. Y. , Noble K. , Ponting L. , Ramshaw C. C. , Rye C. E. , Speedy H. E. , Stefancsik R. , Thompson S. L. , Wang S. , Ward S. , Campbell P. J. , Forbes S. A. (англ.) // Nucleic Acids Research. — 2019. — 8 January ( vol. 47 , no. D1 ). — P. D941—947 . — doi : . — . [ ]
  15. ↑ Garnett M. J. , Edelman E. J. , Heidorn S. J. , Greenman C. D. , Dastur A. , Lau K. W. , Greninger P. , Thompson I. R. , Luo X. , Soares J. , Liu Q. , Iorio F. , Surdez D. , Chen L. , Milano R. J. , Bignell G. R. , Tam A. T. , Davies H. , Stevenson J. A. , Barthorpe S. , Lutz S. R. , Kogera F. , Lawrence K. , McLaren-Douglas A. , Mitropoulos X. , Mironenko T. , Thi H. , Richardson L. , Zhou W. , Jewitt F. , Zhang T. , O'Brien P. , Boisvert J. L. , Price S. , Hur W. , Yang W. , Deng X. , Butler A. , Choi H. G. , Chang J. W. , Baselga J. , Stamenkovic I. , Engelman J. A. , Sharma S. V. , Delattre O. , Saez-Rodriguez J. , Gray N. S. , Settleman J. , Futreal P. A. , Haber D. A. , Stratton M. R. , Ramaswamy S. , McDermott U. , Benes C. H. (англ.) // Nature. — 2012. — 28 March ( vol. 483 , no. 7391 ). — P. 570—575 . — doi : . — . [ ]
  16. Nik-Zainal S. , Alexandrov L. B. , Wedge D. C. , Van Loo P. , Greenman C. D. , Raine K. , Jones D. , Hinton J. , Marshall J. , Stebbings L. A. , Menzies A. , Martin S. , Leung K. , Chen L. , Leroy C. , Ramakrishna M. , Rance R. , Lau K. W. , Mudie L. J. , Varela I. , McBride D. J. , Bignell G. R. , Cooke S. L. , Shlien A. , Gamble J. , Whitmore I. , Maddison M. , Tarpey P. S. , Davies H. R. , Papaemmanuil E. , Stephens P. J. , McLaren S. , Butler A. P. , Teague J. W. , Jönsson G. , Garber J. E. , Silver D. , Miron P. , Fatima A. , Boyault S. , Langerød A. , Tutt A. , Martens J. W. , Aparicio S. A. , Salomon A. V. , Thomas G. , Børresen-Dale A. L. , Richardson A. L. , Neuberger M. S. , Futreal P. A. , Campbell P. J. , Stratton M. R. , Breast Cancer Working Group of the International Cancer Genome Consortium. (англ.) // Cell. — 2012. — 25 May ( vol. 149 , no. 5 ). — P. 979—993 . — doi : . — . [ ]
  17. Nik-Zainal S. , Wedge D. C. , Alexandrov L. B. , Petljak M. , Butler A. P. , Bolli N. , Davies H. R. , Knappskog S. , Martin S. , Papaemmanuil E. , Ramakrishna M. , Shlien A. , Simonic I. , Xue Y. , Tyler-Smith C. , Campbell P. J. , Stratton M. R. (англ.) // Nature Genetics. — 2014. — May ( vol. 46 , no. 5 ). — P. 487—491 . — doi : . — . [ ]
  18. ↑ Stephens P. J. , Tarpey P. S. , Davies H. , Van Loo P. , Greenman C. , Wedge D. C. , Nik-Zainal S. , Martin S. , Varela I. , Bignell G. R. , Yates L. R. , Papaemmanuil E. , Beare D. , Butler A. , Cheverton A. , Gamble J. , Hinton J. , Jia M. , Jayakumar A. , Jones D. , Latimer C. , Lau K. W. , McLaren S. , McBride D. J. , Menzies A. , Mudie L. , Raine K. , Rad R. , Chapman M. S. , Teague J. , Easton D. , Langerød A. , Oslo Breast Cancer Consortium (OSBREAC). , Lee M. T. , Shen C. Y. , Tee B. T. , Huimin B. W. , Broeks A. , Vargas A. C. , Turashvili G. , Martens J. , Fatima A. , Miron P. , Chin S. F. , Thomas G. , Boyault S. , Mariani O. , Lakhani S. R. , van de Vijver M. , van 't Veer L. , Foekens J. , Desmedt C. , Sotiriou C. , Tutt A. , Caldas C. , Reis-Filho J. S. , Aparicio S. A. , Salomon A. V. , Børresen-Dale A. L. , Richardson A. L. , Campbell P. J. , Futreal P. A. , Stratton M. R. (англ.) // Nature. — 2012. — 16 May ( vol. 486 , no. 7403 ). — P. 400—404 . — doi : . — . [ ]
  19. Hartmaier R. J. , Priedigkeit N. , Lee A. V. (англ.) // Breast Cancer Research : BCR. — 2012. — 31 October ( vol. 14 , no. 5 ). — P. 323—323 . — doi : . — . [ ]
  20. van Haaften G. , Dalgliesh G. L. , Davies H. , Chen L. , Bignell G. , Greenman C. , Edkins S. , Hardy C. , O'Meara S. , Teague J. , Butler A. , Hinton J. , Latimer C. , Andrews J. , Barthorpe S. , Beare D. , Buck G. , Campbell P. J. , Cole J. , Forbes S. , Jia M. , Jones D. , Kok C. Y. , Leroy C. , Lin M. L. , McBride D. J. , Maddison M. , Maquire S. , McLay K. , Menzies A. , Mironenko T. , Mulderrig L. , Mudie L. , Pleasance E. , Shepherd R. , Smith R. , Stebbings L. , Stephens P. , Tang G. , Tarpey P. S. , Turner R. , Turrell K. , Varian J. , West S. , Widaa S. , Wray P. , Collins V. P. , Ichimura K. , Law S. , Wong J. , Yuen S. T. , Leung S. Y. , Tonon G. , DePinho R. A. , Tai Y. T. , Anderson K. C. , Kahnoski R. J. , Massie A. , Khoo S. K. , Teh B. T. , Stratton M. R. , Futreal P. A. (англ.) // Nature Genetics. — 2009. — May ( vol. 41 , no. 5 ). — P. 521—523 . — doi : . — . [ ]
  21. Dalgliesh G. L. , Furge K. , Greenman C. , Chen L. , Bignell G. , Butler A. , Davies H. , Edkins S. , Hardy C. , Latimer C. , Teague J. , Andrews J. , Barthorpe S. , Beare D. , Buck G. , Campbell P. J. , Forbes S. , Jia M. , Jones D. , Knott H. , Kok C. Y. , Lau K. W. , Leroy C. , Lin M. L. , McBride D. J. , Maddison M. , Maguire S. , McLay K. , Menzies A. , Mironenko T. , Mulderrig L. , Mudie L. , O'Meara S. , Pleasance E. , Rajasingham A. , Shepherd R. , Smith R. , Stebbings L. , Stephens P. , Tang G. , Tarpey P. S. , Turrell K. , Dykema K. J. , Khoo S. K. , Petillo D. , Wondergem B. , Anema J. , Kahnoski R. J. , Teh B. T. , Stratton M. R. , Futreal P. A. (англ.) // Nature. — 2010. — 21 January ( vol. 463 , no. 7279 ). — P. 360—363 . — doi : . — . [ ]
  22. Varela I. , Tarpey P. , Raine K. , Huang D. , Ong C. K. , Stephens P. , Davies H. , Jones D. , Lin M. L. , Teague J. , Bignell G. , Butler A. , Cho J. , Dalgliesh G. L. , Galappaththige D. , Greenman C. , Hardy C. , Jia M. , Latimer C. , Lau K. W. , Marshall J. , McLaren S. , Menzies A. , Mudie L. , Stebbings L. , Largaespada D. A. , Wessels L. F. , Richard S. , Kahnoski R. J. , Anema J. , Tuveson D. A. , Perez-Mancera P. A. , Mustonen V. , Fischer A. , Adams D. J. , Rust A. , Chan-on W. , Subimerb C. , Dykema K. , Furge K. , Campbell P. J. , Teh B. T. , Stratton M. R. , Futreal P. A. (англ.) // Nature. — 2011. — 27 January ( vol. 469 , no. 7331 ). — P. 539—542 . — doi : . — . [ ]
  23. Pleasance E. D. , Stephens P. J. , O'Meara S. , McBride D. J. , Meynert A. , Jones D. , Lin M. L. , Beare D. , Lau K. W. , Greenman C. , Varela I. , Nik-Zainal S. , Davies H. R. , Ordoñez G. R. , Mudie L. J. , Latimer C. , Edkins S. , Stebbings L. , Chen L. , Jia M. , Leroy C. , Marshall J. , Menzies A. , Butler A. , Teague J. W. , Mangion J. , Sun Y. A. , McLaughlin S. F. , Peckham H. E. , Tsung E. F. , Costa G. L. , Lee C. C. , Minna J. D. , Gazdar A. , Birney E. , Rhodes M. D. , McKernan K. J. , Stratton M. R. , Futreal P. A. , Campbell P. J. (англ.) // Nature. — 2010. — 14 January ( vol. 463 , no. 7278 ). — P. 184—190 . — doi : . — . [ ]
  24. Campbell P. J. , Yachida S. , Mudie L. J. , Stephens P. J. , Pleasance E. D. , Stebbings L. A. , Morsberger L. A. , Latimer C. , McLaren S. , Lin M. L. , McBride D. J. , Varela I. , Nik-Zainal S. A. , Leroy C. , Jia M. , Menzies A. , Butler A. P. , Teague J. W. , Griffin C. A. , Burton J. , Swerdlow H. , Quail M. A. , Stratton M. R. , Iacobuzio-Donahue C. , Futreal P. A. (англ.) // Nature. — 2010. — 28 October ( vol. 467 , no. 7319 ). — P. 1109—1113 . — doi : . — . [ ]
  25. van de Wetering M. , Francies H. E. , Francis J. M. , Bounova G. , Iorio F. , Pronk A. , van Houdt W. , van Gorp J. , Taylor-Weiner A. , Kester L. , McLaren-Douglas A. , Blokker J. , Jaksani S. , Bartfeld S. , Volckman R. , van Sluis P. , Li V. S. , Seepo S. , Sekhar Pedamallu C. , Cibulskis K. , Carter S. L. , McKenna A. , Lawrence M. S. , Lichtenstein L. , Stewart C. , Koster J. , Versteeg R. , van Oudenaarden A. , Saez-Rodriguez J. , Vries R. G. , Getz G. , Wessels L. , Stratton M. R. , McDermott U. , Meyerson M. , Garnett M. J. , Clevers H. (англ.) // Cell. — 2015. — 7 May ( vol. 161 , no. 4 ). — P. 933—945 . — doi : . — . [ ]
  26. Roerink S. F. , Sasaki N. , Lee-Six H. , Young M. D. , Alexandrov L. B. , Behjati S. , Mitchell T. J. , Grossmann S. , Lightfoot H. , Egan D. A. , Pronk A. , Smakman N. , van Gorp J. , Anderson E. , Gamble S. J. , Alder C. , van de Wetering M. , Campbell P. J. , Stratton M. R. , Clevers H. (англ.) // Nature. — 2018. — April ( vol. 556 , no. 7702 ). — P. 457—462 . — doi : . — . [ ]
  27. ↑ Meier B. , Cooke S. L. , Weiss J. , Bailly A. P. , Alexandrov L. B. , Marshall J. , Raine K. , Maddison M. , Anderson E. , Stratton M. R. , Gartner A. , Campbell P. J. (англ.) // Genome Research. — 2014. — October ( vol. 24 , no. 10 ). — P. 1624—1636 . — doi : . — . [ ]
  28. Martincorena Iñigo , Fowler Joanna C. , Wabik Agnieszka , Lawson Andrew R. J. , Abascal Federico , Hall Michael W. J. , Cagan Alex , Murai Kasumi , Mahbubani Krishnaa , Stratton Michael R. , Fitzgerald Rebecca C. , Handford Penny A. , Campbell Peter J. , Saeb-Parsy Kourosh , Jones Philip H. (англ.) // Science. — 2018. — 18 October ( vol. 362 , no. 6417 ). — P. 911—917 . — ISSN . — doi : . [ ]
  29. Wedge David C. , CAMCAP Study Group , Gundem Gunes , Mitchell Thomas , Woodcock Dan J. , Martincorena Inigo , Ghori Mohammed , Zamora Jorge , Butler Adam , Whitaker Hayley , Kote-Jarai Zsofia , Alexandrov Ludmil B. , Van Loo Peter , Massie Charlie E. , Dentro Stefan , Warren Anne Y. , Verrill Clare , Berney Dan M. , Dennis Nening , Merson Sue , Hawkins Steve , Howat William , Lu Yong-Jie , Lambert Adam , Kay Jonathan , Kremeyer Barbara , Karaszi Katalin , Luxton Hayley , Camacho Niedzica , Marsden Luke , Edwards Sandra , Matthews Lucy , Bo Valeria , Leongamornlert Daniel , McLaren Stuart , Ng Anthony , Yu Yongwei , Zhang Hongwei , Dadaev Tokhir , Thomas Sarah , Easton Douglas F. , Ahmed Mahbubl , Bancroft Elizabeth , Fisher Cyril , Livni Naomi , Nicol David , Tavaré Simon , Gill Pelvender , Greenman Christopher , Khoo Vincent , Van As Nicholas , Kumar Pardeep , Ogden Christopher , Cahill Declan , Thompson Alan , Mayer Erik , Rowe Edward , Dudderidge Tim , Gnanapragasam Vincent , Shah Nimish C. , Raine Keiran , Jones David , Menzies Andrew , Stebbings Lucy , Teague Jon , Hazell Steven , Corbishley Cathy , de Bono Johann , Attard Gerhardt , Isaacs William , Visakorpi Tapio , Fraser Michael , Boutros Paul C. , Bristow Robert G. , Workman Paul , Sander Chris , Hamdy Freddie C. , Futreal Andrew , McDermott Ultan , Al-Lazikani Bissan , Lynch Andrew G. , Bova G. Steven , Foster Christopher S. , Brewer Daniel S. , Neal David E. , Cooper Colin S. , Eeles Rosalind A. , The TCGA Consortium. (англ.) // Nature Genetics. — 2018. — 16 April ( vol. 50 , no. 5 ). — P. 682—692 . — ISSN . — doi : . [ ]
  30. Iorio Francesco , Behan Fiona M. , Gonçalves Emanuel , Bhosle Shriram G. , Chen Elisabeth , Shepherd Rebecca , Beaver Charlotte , Ansari Rizwan , Pooley Rachel , Wilkinson Piers , Harper Sarah , Butler Adam P. , Stronach Euan A. , Saez-Rodriguez Julio , Yusa Kosuke , Garnett Mathew J. (англ.) // BMC Genomics. — 2018. — 13 August ( vol. 19 , no. 1 ). — ISSN . — doi : . [ ]
  31. Iorio F. , Behan F. M. , Gonçalves E. , Bhosle S. G. , Chen E. , Shepherd R. , Beaver C. , Ansari R. , Pooley R. , Wilkinson P. , Harper S. , Butler A. P. , Stronach E. A. , Saez-Rodriguez J. , Yusa K. , Garnett M. J. (англ.) // BMC Genomics. — 2018. — 13 August ( vol. 19 , no. 1 ). — P. 604—604 . — doi : . — . [ ]
  32. . — 2019-03-01. 17 июня 2018 года.


Источник —

lorelei
  • 2020-06-28
  • 1
  • Tags:

Same as Проект «Раковый геном»

The title for the last searches