Interested Article - Инактивация X-хромосомы

amity
  • 2020-09-20
  • 1

Черепаховая окраска самок кошек является видимым примером инактивации X-хромосомы . Чёрный и оранжевый аллели гена окраски меха располагаются на X-хромосоме. Окраска конкретного участка меха определяется тем, какой из аллелей гена активен в данном участке.
Ядро клетки самки. Наверху: при помощи FISH определяются обе X-хромосомы. Внизу: окрашивание ДНК ( DAPI ). Тельце Барра (инактивированная X-хромосома) показано стрелкой.
Интерфазный фибробласт женщины. Слева: окраска ядра DAPI. Справа: окраска на гистоны . Стрелки указывают на тельца Барра.

Инактивация X-хромосомы ( англ. X-inactivation, lyonization ) — эпигенетический процесс, в результате которого во время раннего эмбрионального развития одна из двух копий X-хромосом, представленных в клетках самок млекопитающих, становится транскрипционно молчащей. ДНК неактивной X-хромосомы при этом формирует факультативный гетерохроматин .

Инактивация X-хромосомы происходит в клетках самок млекопитающих для того, чтобы с двух копий X-хромосом не образовывалось вдвое больше продуктов соответствующих генов, чем у самцов млекопитающих. Такой процесс называется дозовой компенсацией генов . У плацентарных выбор X-хромосомы, которая будет инактивирована, случаен (что показано для клеток мышей и человека). Инактивированная X-хромосома будет оставаться неактивной во всех последующих дочерних клетках, образующихся в результате деления.

История

В 1959 году Сусуму Оно показал, что одна из двух X-хромосом у самок вела себя как аутосома, а другая находилась в состоянии гетерохроматина. Двумя группами исследователей независимо друг от друга было предположено, что одна из двух X-хромосом подвергается инактивации. В 1961 году Мэри Лайон предположила, что инактивация одной из X-хромосом у самок обуславливает пятнистую окраску шерсти мышей у особей, гетерозиготных по генам окраски. Гипотеза Лайон об инактивации одной X-хромосомы в клетках самок млекопитающих объясняла также тот факт, что мыши лишь с одной X-хромосомой имеют фенотип самки. Эрнест Бейтлер ( англ. Ernest Beutler ), изучая гетерозиготных самок, дефицитных по ферменту дегидрогеназе глюкозо-6-фосфатазы, независимо от Лайон, предположил существование у гетерозиготных организмов двух типов эритроцитов — дефицитных по ферменту и нормальных.

Механизм

На стадии двух или четырёхклеточного зародыша мыши происходит инактивация отцовской X-хромосомы по механизму импринтинга . На стадии ранней бластоцисты в клетках внутренней клеточной массы становятся активными обе X-хромосомы. Затем во всех клетках внутренней клеточной массы бластоцисты необратимо и независимо друг от друга инактивируется одна из X-хромосом. Инактивированная на этой ранней стадии развития зародыша, X-хромосома затем будет инактивирована во всех соматических клетках-потомках этой клетки. Инактивация X-хросомомы снимается в клетках зародышевого пути самки, и поэтому все ооциты содержат обе активные X-хромосомы.

Показано, что нормальным состоянием для X-хромосомы в клетках млекопитающих является инактивированное состояние, так как в организмах или клетках, содержащих более, чем две X-хромосомы, активной является лишь одна, в то время как остальные X-хромосомы неактивны. Показано наличие на X-хромосомах участка центр инактивации X-хромосомы — XIC (от англ. X inactivation center ). Наличие центра инактивации необходимо и достаточно для инактивации X-хромосомы. Транслокация участка хромосомы, содержащего XIC на аутосому, приводит к инактивации соответствующей аутосомы, в то время как X-хромосомы, не имеющие XIC, остаются активными.

Эволюция механизмов инактивации X-хромосомы у млекопитающих. Xi — инактивированная X-хромосома

Участок XIC содержит два гена некодирующих РНК , которые не транслируются в белок — Xist и , принимающие участие в инактивации X-хромосомы. Также XIC содержит сайты связывания соответствующих регуляторных белков.

Некодирующие РНК Xist и Tsix

Xist представляет собой ген, кодирующий молекулу длинной некодирующей РНК , который опосредует специфическую инактивацию той X-хромосомы, с которой он был транскрибирован. Неактивная X-хромосома покрыта РНК, транскрибированной с гена Xist, активная X-хромосома такой РНК не покрыта. Ген Xist экспрессируется только с неактивной X-хромосомы, хромосомы, не содержащие ген Xist, не могут быть инактивированы. Искусственное перемещение гена Xist на другие хромосомы и его экспрессия, приводит к инактивации других хромосом.

До момента инактивации обе X-хромосомы слабо экспрессируют РНКовый продукт гена Xist, в ходе процесса инактивации экспрессия Xist на активной хромосоме снижается, а на инактивированной — увеличивается. Продукт гена Xist постепенно покрывает инактивированную хромосому, начиная от участка XIC; Сайленсинг генов инактивированной хромосомы начинается вскоре после того, как хромосома становится покрытой транскриптом гена Xist.

Tsix представляет собой длинную молекулу РНК, не кодирующую белок. Транскрипт Tsix является антисмысловым к транскрипту гена Xist, то есть транскрибируется с противоположной цепи ДНК того же гена. Tsix является негативным регулятором Xist; X-хромосомы, не экспрессирующие Tsix и имеющие поэтому повышенный уровень экспрессии Xist, инактивированы намного чаще, чем обычные хромосомы.

Как и в случае с геном Xist, перед инактивацией обе X-хромосомы слабо экспрессируют РНК гена Tsix с соответствующего гена. После начала инактивации X-хромосомы будущая инактивированная хромосома прекращает экспрессировать РНК Tsix, в то время как активная хромосома продолжает экспрессировать Tsix ещё несколько дней.

Тельце Барра

Основная статья: Тельце Барра

Тельцем Барра называют X-хромосому, ДНК которой находится в состоянии гетерохроматина . Тельце Барра содержит продукт гена Xist , обычно располагается на периферии ядра, ДНК тельца Барра поздно реплицируется .

Примечания

  1. Gartler S. M., Varadarajan K. R., Luo P., Canfield T. K., Traynor J., Francke U., Hansen R. S. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2004. — Vol. 2 . — P. 21 . — doi : . 25 мая 2011 года. — от 8 августа 2010 на Wayback Machine
  2. Ohno S., Kaplan W. D., Kinosita R. Formation of the sex chromatin by a single X-chromosome in liver cells of rattus norvegicus (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1959. — Vol. 18 . — P. 415—419 . — doi : . — .
  3. Lyon M. F. (англ.) // Nature : journal. — 1961. — Vol. 190 , no. 4773 . — P. 372—373 . — doi : . — . 17 февраля 2021 года.
  4. Beutler E., Yeh M., Fairbanks V. F. The normal human female as a mosaic of X-chromosome activity: Studies using the gene for G-6-PD-deficiency as a marker (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1962. — January ( vol. 48 ). — P. 9—16 . — . — PMC .
  5. Takagi N., Sasaki M. (англ.) // Nature : journal. — 1975. — Vol. 256 . — P. 640—642 . — doi : . — . 6 августа 2010 года.
  6. Cheng M. K., Disteche C. M. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2004. — Vol. 26 , no. 8 . — P. 821—824 . — doi : . — . (недоступная ссылка)
  7. Okamoto I., Otte A., Allis C., Reinberg D., Heard E. Epigenetic dynamics of imprinted X inactivation during early mouse development (англ.) // Science : journal. — 2004. — Vol. 303 , no. 5658 . — P. 644—649 . — doi : . — .
  8. Hoki Y., Kimura N., Kanbayashi M., Amakawa Y., Ohhata T., Sasaki H., Sado T. (англ.) // Development : journal. — 2009. — Vol. 136 . — P. 139—146 . — doi : . — . 26 июня 2009 года.
  9. Ng K., Pullirsch D., Leeb M., Wutz A. Xist and the order of silencing (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — Vol. 8 . — P. 34—9 . — doi : . — . — PMC . . — « ».
  10. Penny G. D., Kay G. F., Sheardown S. A., Rastan S., Brockdorff N. Requirement for Xist in X chromosome inactivation (англ.) // Nature. — 1996. — Vol. 379 . — P. 116—117 . — doi : . — .
  11. ↑ Herzing L. B., Romer J. T., Horn J. M., Ashworth A. Xist has properties of the X-chromosome inactivation centre (англ.) // Nature : journal. — 1997. — Vol. 386 . — P. 272—275 . — doi : . — .
  12. Lee J. T., Jaenisch R . Long-range cis effects of ectopic X-inactivation centres on a mouse autosome (англ.) // Nature : journal. — 1997. — Vol. 386 . — P. 275—279 . — doi : . — .
  13. Lee J. T., Davidow L. S., Warshawsky D. (англ.) // Nat Genet : journal. — 1999. — Vol. 21 . — P. 400—404 . — doi : . 6 августа 2010 года.
  14. Barr M. L., Bertram E. G. A Morphological Distinction between Neurones of the Male and Female, and the Behaviour of the Nucleolar Satellite during Accelerated Nucleoprotein Synthesis (англ.) // Nature : journal. — 1949. — Vol. 163 , no. 4148 . — P. 676—677 . — doi : .

Литература

  • Шевченко А. И., Захарова И. С., Закиян С. М. // Acta Naturae. — 2013. — Т. 5 , № 2 . — С. 40—54 . (недоступная ссылка)
  • Huynh K. D., Lee J. T. X-chromosome inactivation: a hypothesis linking ontogeny and phylogeny (англ.) // Nature Rev Genet : journal. — 2005. — Vol. 9 , no. 5 . — P. 41—8 . — doi : . — .
  • Goto T., Monk M. (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 1998. — 1 June ( vol. 62 , no. 2 ). — P. 362—378 . — .
  • Lyon M. The Lyon and the LINE hypothesis (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2003. — Vol. 14 , no. 6 . — P. 313—318 . — doi : . — .
  • Ng K., Pullirsch D., Leeb M., Wutz A. Xist and the order of silencing (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — Vol. 8 . — P. 34—9 . — doi : . — . — PMC .
Источник —

amity
  • 2020-09-20
  • 1
  • Tags:

Same as Инактивация X-хромосомы

The title for the last searches