Противосудорожные средства , или противоэпилептические средства , или антиконвульсанты (от лат. convulsio — судорога), — лекарственные средства противосудорожного действия, применяемые для лечения эпилепсии , купирования мышечных судорог . Некоторые из них обладают также нормотимическими и седативными свойствами . В данной статье описана история синтеза и применения антиконвульсантов по их прямому назначению, то есть для лечения эпилепсии и судорог.

Вторая половина XIX века: Бромиды

Фармакологическое лечение эпилепсии началось в XIX веке и до сих пор является основным. Официально оно началось 11 мая 1857 , когда 1-й баронет сэр в публикации в журнале « The Lancet » описал применение бромида калия для лечения так называемой « истерической эпилепсии» у 15 женщин . Тут стоит, во-первых, заметить, что до эпохи Ж. М. Шарко больные истерией традиционно помещались в отделение эпилептическое . Видимо, сыграло роль то, что бромид калия имеет и седативное и противосудорожное действие. То есть, фактически, будучи эффективным при 2 заболеваниях, его стали применять при эпилепсии. Во-вторых, в то время водные растворы NaBr и KBr называли общим словом « бром » . Этим объясняется то, что в дальнейшем медики экспериментировали с обеими этими солями.

В 1868 сэр представил отчёт о дозозависимой токсичности препарата.

Позже начали создавать различные микстуры на основе бромидов. Так, В. Пуле проводил эксперименты, смешивая их с калабарскими бобами , сернокислым эзерином , , белладонной , сернокислым атропином и с наперстянкой . Пауль Флексиг смешивал бромиды с опием .

Выдающийся русский медик , В. М. Бехтерев для устранения сердечно-сосудистых расстройств при судорогах создал микстуру , позже названную в его честь. В ней он использовал гликозид Adonis vernalis и кодеин . В. Бехтерев писал:

«За многие годы своей практики я не видел собственно ни одного случая эпилепсии, где бы систематически проведенное лечение вышеназванной смесью не оказало бы своего благотворного влияния в том или ином отношении» .

В течение долгого времени механизм действия препаратов брома оставался неизвестным, считалось, что бромиды уменьшают возбудимость , действуя аналогично снотворным . Лишь в 1910 один из учеников И. П. Павлова П. М. Никифоровский экспериментально показал, что бромиды усиливают процессы торможения в ЦНС . Ценность бромидов в своё время подтверждает выражение академика Ивана Петровича Павлова:

«Человечество должно быть счастливо тем, что располагает таким драгоценным для нервной системы препаратом, как бром».

Тем не менее, в конце XIX века Грегори Холмс писал:

«Если мне необходимо показать студентам пациента, которому совершенно не помогает никакое лечение, то я демонстрирую историю болезни эпилептика…» .

Поэтому очевидным был поиск более эффективных и менее токсичных средств. Сейчас бромиды натрия и калия в терапии внутренних болезней человека практически не употребляют, однако достаточно широко используют в ветеринарии , например, при эпилепсии у собак .

Начало XX века: Барбитураты

50 лет бромид натрия был единственным средством от эпилепсии и лишь в 1912 открыл противосудорожное свойство фенобарбитала . Вначале он давал его больным эпилепсией как обычный транквилизатор , однако заметил уменьшение количества приступов у таких пациентов. Проведя тщательное длительное исследование, он увидел существенное улучшение их состояния сравнительно с бромидами. Но, как и предполагал учёный, это средство не излечивало эпилепсию и в эксперименте при его изъятии приступы возвращались.

В 1979 в честь его заслуг основана премия имени Хауптманна по научным исследованиям эпилепсии.

Позже синтезировали другие барбитураты с антиконвульсивным действием — примидон (гексамидин) (его эффективность при эпилепсии продемонстрирована Юлием Богом ) и отечественный препарат бензонал ( СССР , 1959 ).

До 1960-х годов фенобарбитал был препаратом первого выбора при лечении эпилепсии. Однако барбитураты обладают высокой токсичностью, в частности негативным влиянием на когнитивные функции и выраженным седативным действием, и эти побочные эффекты в начале XXI века ограничивают применение препаратов данной группы ^:10 .

1930-е годы: Фенитоин

Следующим важным этапом развития фармакологии антиконвульсантов явилось открытие противосудорожных свойств фенитоина . Синтезированный в 1908 , изучен и описан в качестве противоэпилептического средства он был только в 1938 и . Открытие фенитоина имело 2 принципиальных значения. Во-первых, оно показало, что седативное и снотворное действие не является необходимым признаком для проявления противоэпилептических свойств. Во-вторых, в отличие от бромидов и фенобарбитала, оно было первым целенаправленным, а не случайным открытием путём исследования производных фенобарбитала без седативного эффекта, но подавляющего электрошоковые судороги у лабораторных животных.

Как и в случае с барбитуратами, показания к применению фенитоина ограничены в связи с высокой токсичностью, в частности негативным действием на когнитивные функции ^:10 .

1940-е годы: Производные оксазолидиндиона

Третьим классом химических соединений, у которых были открыты противоэпилептические свойства, явились производные . Препарат триметадион , описанный в 1944 , а в практику введённый в 1946 , оказался эффективным для лечения абсансов , до этих пор не поддававшихся лечению другими препаратами .

1950-е годы: Производные сукцинимида

В 1950 -е для лечения «petit mal» были предложены производные сукцинимида ( , , этосуксимид ). В это же время в клиническую практику были внедрены производный мочевины и диуретик , применяющийся при эпилепсии, ацетазоламид .

1960—1970-е годы

В 1960—1970 годах синтез новых антиконвульсантов интенсифицировался. Если те же бромиды использовались без альтернативы 55 лет (1857-1912), то за эти годы появилось сразу несколько классов противосудорожных препаратов.

Бензодиазепины

Хлордиазепоксид был синтезирован в 1955 во время работы в Hoffmann–La Roche по разработке транквилизаторов. Фармакологические свойства первоначально полученных соединений были неутешительными и Стернбах прекратил проект. Два года спустя, в апреле 1957 сотрудник Эрл Ридер во время генеральной уборки в лаборатории заметил «красивое кристаллическое» соединение, оставшееся после закрытого проекта. Это соединение, позже получившее название хлордиазепоксид, не было испытано в 1955 году так как Стернбах сосредоточился в других работах. Но затем, после испытания на животных, у этого вещества обнаружились очень сильные седативный, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты. Эти данные привели к его быстрому внедрению в клиническую практику во всём мире в 1960 под торговой маркой «Либриум» . В 1959 был синтезирован диазепам , который стал продаваться компанией Hoffmann-La Roche под торговой маркой «Валиум» в 1963 . В 1960 - 1970 -е для лечения эпилепсии были предложены новые препараты бензодиазепинового ряда (например, клоназепам ). Все они начали вытеснять активно использовавшиеся барбитураты из-за меньшей токсичности и гораздо меньшего седативного эффекта.

Производные иминостильбена

Затем в клиническую практику вошли производные . В 1953 в Базеле Вальтер Шиндлер открыл карбамазепин . В 1960 он был синтезирован в виде препарата. В 1965 его впервые применили в Великобритании как противоэпилептическое средство. В Японии доктора-эпилептологи Такезаки и Ханаока, а позже отдельно от них доктор Окума, проводя эксперименты с ним, как нормотимиком, впервые применили его при дисфории .

Вальпроаты

В это же время в антиконвульсанты включили препараты вальпроевой кислоты . Известная с 1882 , вальпроевая кислота впервые была применена французским учёным Пьером Эумардом при эпилепсии у экспериментальных крыс в 1962 , а у людей — во Франции в 1967 . Вальпроаты сейчас широко представлены как оригинальными препаратами обычного и пролонгированного действия, так и дженериками .

1980—1990-е годы

В 1980—1990 были изобретены новейшие антиконвульсанты — топирамат ( 1980 — синтезирована молекула топирамата, 1985 — испытан на добровольцах, 1986 — назначен первому пациенту), окскарбазепин (синтезирован в 1966 , но применён против эпилепсии впервые в 1990 в Дании ), габапентин (применение с 1994 ), ламотриджин (в декабре 1994 — применение при парциальных приступах, в августе 1998 — при , в январе 2003 — у детей до 2 лет), тиагабин , леветирацетам (разрешен к использованию в США 30 ноября 1999 ), вигабатрин и зонисамид. Последние два препарата практически еще малодоступны. Вигабатрин хотя и зарегистрирован Фармакологическим комитетом РФ, но отсутствует в широкой продаже.

Кроме того, на разных стадиях исследований, в том числе и в России , находятся другие новейшие антиконвульсанты.

Примечания