Interested Article - Конечные продукты гликирования

golda
  • 2021-06-05
  • 1

N(6)-Карбоксиметиллизин — один из конечных продуктов гликирования

Коне́чные проду́кты глики́рования (КПГ, англ. Advanced glycation end-products, AGEs ) — это белки или липиды , которые подверглись гликированию углеводами . Они могут быть одним из факторов старения и развития или осложнения многих , таких как диабет , атеросклероз , хроническая болезнь почек и болезнь Альцгеймера .

Биогенез

В организме КПГ возникают при некоторых патологических состояниях, таких как окислительный стресс , который часто возникает у пациентов с сахарным диабетом из-за гипергликемии . В белках, как правило, гликированию подвергаются остатки лизина , а также аргинина . По этой причине одним из наиболее распространённых КПГ является . Гликопротеины , являющиеся КПГ, образуются неферментативно как результат реакции Майяра . Клетки многих типов экспрессируют особый рецептор , известный как (от англ. receptor for advanced glycation endproducts ). Известны и другие клеточные рецепторы, связывающиеся с КПГ, в частности, OLR1 . Взаимодействие RAGE с КПГ, как принято считать, запускает экспрессию провоспалительных генов .

Образование КПГ в ходе гликирования гуанидиновой группы остатка аргинина

Поступление вместе с пищей

Продукты животного происхождения, содержащие много белка и жиров , как правило, содержат много КПГ, причём их формирование происходит и в процессе термического приготовления пищи . Однако в кишечнике всасываются только низкомолекулярные КПГ, и у вегетарианцев общая концентрация КПГ выше, чем у невегетарианцев . Таким образом, остаётся непонятна роль КПГ, поступающих в организм с пищей, в старении и развитии заболеваний . Это не исключает отрицательного влияния питания на накопление КПГ в организме, однако содержащие в пище КПГ, вероятно, не заслуживают столь пристального внимания, как другие важные вещества, содержащиеся в пище, которые могут приводить к повышенному уровню сахара в крови и запускать образование эндогенных КПГ .

Биологические эффекты и клиническое значение

КПГ оказывают влияние на клетки практически всех типов и считаются одним из факторов, вносящих вклад в старение и развитие связанных со старением * . Показана роль КПГ в развитии болезни Альцгеймера , сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе инфаркта ), а также сахарного диабета. Основное токсическое действие КПГ связано с запуском образования поперечных сшивок между молекулами клеточных полимеров , что вызывает внутренние повреждения в клетках и в конце концов апоптоз . Хотя многие КПГ обладают окислительной активностью, активация рецепторов RAGE запускает активацию NAD(P)H-оксидазы , приводит к окислению митохондриальных белков и дисфункции митохондрий, что также вызывает окислительный стресс. Показано, что антиоксидантная терапия может препятствовать накоплению КПГ и уменьшать их вредные эффекты .

В случае сахарного диабета образование КПГ может запускаться в условиях окислительного стресса, который часто развивается при гипергликемии . Также с КПГ могут быть связаны осложнения в сердечно-сосудистой системе, которые часто сопровождают сахарный диабет . Кроме того, КПГ играют роль провоспалительных медиаторов при развитии сахарного диабета беременных . У пациентов с сахарным диабетом наблюдается повышенный уровень гемоглобина , сшитого с КПГ . Кроме того, со временем в сетчатке , хрусталике и крыс с диабетом накапливаются другие сшитые с КПГ белки. При подавлении образования КПГ у крыс с диабетом выраженность нефропатии у последних заметно снижалась .

При сердечно-сосудистых заболеваниях КПГ могут вызывать образование поперечных сшивок волокон коллагена , что увеличивает жёсткость стенок сосудов и закрепление липопротеинов низкой плотности (ЛНП) на стенках артерий . КПГ могут также вызывать гликирование ЛНП, что способствует их окислению. Окисленные ЛНП являются одним из факторов развития атеросклероза . Кроме того, через связывание с вышеупомянутыми рецепторами RAGE КПГ могут вызывать окислительный стресс и активацию воспалительных сигнальных путей в клетках сосудистого эндотелия . Связываясь с RAGE на поверхности мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов , КПГ запускают образование свободных радикалов и экспрессию генов воспалительного ответа .

Помимо указанных выше патологических эффектов, КПГ накапливаются в хрусталике, нарушая функционирование кристаллина , и служат возможным риском развития катаракты . Кроме того, КПГ нарушают работу скелетной мускулатуры .

Выведение

Выведение КПГ из организма происходит следующим образом. В результате реакций протеолиза КПГ образуются КПГ- пептиды и КПГ-свободные аддукты. Они после попадания в плазму крови выводятся с мочой .

Однако не все КПГ подвергаются эффективному протеолизу. Так, устойчивость внеклеточного матрикса к протеолизу затрудняет выведение КПГ из него . В то время как КПГ-свободные аддукты легко выводятся с мочой, КПГ-пептиды подвергаются эндоцитозу эпителиальными клетками в , где в дальнейшем расщепляются эндолизосомной системой с образованием КПГ- аминокислот . Считается, что для дальнейшей экскреции КПГ-аминокислоты возвращаются во внутреннее пространство (люмен) почки . С мочой преимущественно выводятся КПГ-свободные аддукты, а КПГ-пептиды в меньшей степени , хотя они и накапливаются в плазме крови пациентов с хронической почечной недостаточностью .

Более крупные КПГ-белки, находящиеся во внеклеточном пространстве, не могут пройти через базальную мембрану и прежде должны быть разрушены до КПГ-пептидов и КПГ-свободных аддуктов. В этом процессе участвуют периферические макрофаги , синусоидальные эндотелиальные клетки печени и клетки Купфера , хотя участие печени в разрушении КПГ-белков подвергается сомнению .

Крупные КПГ-белки не могут пройти в , однако связываются с рецепторами на эндотелиальных и , а также в мезангиальном матриксе . Активация RAGE вызывает образование множества цитокинов , включая TNFβ , который опосредует ингибирование и повышает образование мезангиального матрикса, что в итоге приводит к и ухудшению работы почек у пациентов с очень высоким уровнем КПГ .

Хотя для выведения с мочой доступны только продукты протеолиза КПГ-белков — КПГ-пептиды и КПГ-свободные аддукты, они гораздо более агрессивны, чем исходные КПГ-ферменты, и особенно опасны для пациентов с сахарным диабетом, даже если гипергликемия у них взята под контроль .

Потенциальные подходы в терапии

Структура молекулы ресвератрола

КПГ являются объектом многих биомедицинских исследований. Разрабатываются подходы, предотвращающие образование КПГ, способствующие разрушению сшивок, сформированных под действием КПГ, и нейтрализующие их эффекты. В лабораторных условиях было показано, что формированию КПГ препятствуют витамин C , бенфотиамин , пиридоксамин , альфа- липоевая кислота , таурин , , аспирин , карнозин , метформин , пиоглитазон и пентоксифиллин . Некоторые вещества, такие как пимагедин, могут ограничивать формирование КПГ за счёт взаимодействия с .

Исследования на мышах и крысах продемонстрировали, что , такие как ресвератрол и куркумин , могут предотвращать негативные эффекты КПГ .

Известны и соединения, разрушающие сшивки, сформированные под действием КПГ. К их числу относятся и родственные ему вещества ALT-462, ALT-486 и ALT-946 , а также . Впрочем, пока не выявлено веществ, способных разрушать глюкозепан , который встречается в человечестких тканях в 10—1000 раз чаще, чем любой другой КПГ .

Примечания

  1. Goldin A. , Beckman J. A. , Schmidt A. M. , Creager M. A. (англ.) // Circulation. — 2006. — 8 August ( vol. 114 , no. 6 ). — P. 597—605 . — doi : . — . [ ]
  2. Vistoli G. , De Maddis D. , Cipak A. , Zarkovic N. , Carini M. , Aldini G. (англ.) // Free Radical Research. — 2013. — August ( vol. 47 Suppl 1 ). — P. 3—27 . — doi : . — . [ ]
  3. Ansari N. A. , Ali R. (англ.) // Disease Markers. — 2011. — Vol. 30 , no. 6 . — P. 317—324 . — doi : . — . [ ]
  4. Pirillo A. , Norata G. D. , Catapano A. L. (англ.) // Mediators Of Inflammation. — 2013. — Vol. 2013 . — P. 152786—152786 . — doi : . — . [ ]
  5. Gasparotto J. , Girardi C. S. , Somensi N. , Ribeiro C. T. , Moreira JCF , Michels M. , Sonai B. , Rocha M. , Steckert A. V. , Barichello T. , Quevedo J. , Dal-Pizzol F. , Gelain D. P. (англ.) // The Journal Of Biological Chemistry. — 2018. — 5 January ( vol. 293 , no. 1 ). — P. 226—244 . — doi : . — . [ ]
  6. Uribarri J. , Woodruff S. , Goodman S. , Cai W. , Chen X. , Pyzik R. , Yong A. , Striker G. E. , Vlassara H. (англ.) // Journal Of The American Dietetic Association. — 2010. — June ( vol. 110 , no. 6 ). — P. 911—916 . — doi : . — . [ ]
  7. ↑ Poulsen M. W. , Hedegaard R. V. , Andersen J. M. , de Courten B. , Bügel S. , Nielsen J. , Skibsted L. H. , Dragsted L. O. (англ.) // Food And Chemical Toxicology : An International Journal Published For The British Industrial Biological Research Association. — 2013. — October ( vol. 60 ). — P. 10—37 . — doi : . — . [ ]
  8. ↑ Luevano-Contreras C. , Chapman-Novakofski K. (англ.) // Nutrients. — 2010. — December ( vol. 2 , no. 12 ). — P. 1247—1265 . — doi : . — . [ ]
  9. Glenn J. V. , Stitt A. W. (англ.) // Biochimica Et Biophysica Acta. — 2009. — October ( vol. 1790 , no. 10 ). — P. 1109—1116 . — doi : . — . [ ]
  10. Semba R. D. , Ferrucci L. , Sun K. , Beck J. , Dalal M. , Varadhan R. , Walston J. , Guralnik J. M. , Fried L. P. (англ.) // Aging Clinical And Experimental Research. — 2009. — April ( vol. 21 , no. 2 ). — P. 182—190 . — doi : . — . [ ]
  11. Semba R. D. , Najjar S. S. , Sun K. , Lakatta E. G. , Ferrucci L. (англ.) // American Journal Of Hypertension. — 2009. — January ( vol. 22 , no. 1 ). — P. 74—79 . — doi : . — . [ ]
  12. Srikanth V. , Maczurek A. , Phan T. , Steele M. , Westcott B. , Juskiw D. , Münch G. (англ.) // Neurobiology Of Aging. — 2011. — May ( vol. 32 , no. 5 ). — P. 763—777 . — doi : . — . [ ]
  13. Simm A. , Wagner J. , Gursinsky T. , Nass N. , Friedrich I. , Schinzel R. , Czeslik E. , Silber R. E. , Scheubel R. J. (англ.) // Experimental Gerontology. — 2007. — July ( vol. 42 , no. 7 ). — P. 668—675 . — doi : . — . [ ]
  14. Zimmerman G. A. , Meistrell M 3rd. , Bloom O. , Cockroft K. M. , Bianchi M. , Risucci D. , Broome J. , Farmer P. , Cerami A. , Vlassara H. (англ.) // Proceedings Of The National Academy Of Sciences Of The United States Of America. — 1995. — 25 April ( vol. 92 , no. 9 ). — P. 3744—3748 . — doi : . — . [ ]
  15. Shaikh S. , Nicholson L. F. (англ.) // Journal Of Neuroscience Research. — 2008. — July ( vol. 86 , no. 9 ). — P. 2071—2082 . — doi : . — . [ ]
  16. ↑ Yan H. D. , Li X. Z. , Xie J. M. , Li M. (англ.) // Chinese Medical Journal. — 2007. — 5 May ( vol. 120 , no. 9 ). — P. 787—793 . — . [ ]
  17. Brownlee M. (англ.) // Diabetes. — 2005. — June ( vol. 54 , no. 6 ). — P. 1615—1625 . — doi : . — . [ ]
  18. Yan S. F. , D'Agati V. , Schmidt A. M. , Ramasamy R. (англ.) // Current Molecular Medicine. — 2007. — December ( vol. 7 , no. 8 ). — P. 699—710 . — . [ ]
  19. Pertyńska-Marczewska M. , Głowacka E. , Sobczak M. , Cypryk K. , Wilczyński J. (англ.) // American Journal Of Reproductive Immunology (New York, N.Y. : 1989). — 2009. — February ( vol. 61 , no. 2 ). — P. 175—182 . — doi : . — . [ ]
  20. Kostolanská J. , Jakus V. , Barák L. (англ.) // Journal Of Pediatric Endocrinology & Metabolism : JPEM. — 2009. — May ( vol. 22 , no. 5 ). — P. 433—442 . — doi : . — . [ ]
  21. Ninomiya, T. et al. A novel AGE production inhibitor, prevents progression of diabetic nephropathy in STZ-induced rats (англ.) // Diabetes : journal. — 2001. — Vol. 50 Suppl. (2) . — P. A178—179 .
  22. Hofmann M. A. , Drury S. , Fu C. , Qu W. , Taguchi A. , Lu Y. , Avila C. , Kambham N. , Bierhaus A. , Nawroth P. , Neurath M. F. , Slattery T. , Beach D. , McClary J. , Nagashima M. , Morser J. , Stern D. , Schmidt A. M. (англ.) // Cell. — 1999. — 25 June ( vol. 97 , no. 7 ). — P. 889—901 . — doi : . — . [ ]
  23. Fuentealba D. , Friguet B. , Silva E. (англ.) // Photochemistry And Photobiology. — 2009. — January ( vol. 85 , no. 1 ). — P. 185—194 . — doi : . — . [ ]
  24. Gul A. , Rahman M. A. , Hasnain S. N. (англ.) // Graefe's Archive For Clinical And Experimental Ophthalmology = Albrecht Von Graefes Archiv Fur Klinische Und Experimentelle Ophthalmologie. — 2009. — June ( vol. 247 , no. 6 ). — P. 809—814 . — doi : . — . [ ]
  25. Haus J. M. , Carrithers J. A. , Trappe S. W. , Trappe T. A. (англ.) // Journal Of Applied Physiology (Bethesda, Md. : 1985). — 2007. — December ( vol. 103 , no. 6 ). — P. 2068—2076 . — doi : . — . [ ]
  26. ↑ Gugliucci A. , Mehlhaff K. , Kinugasa E. , Ogata H. , Hermo R. , Schulze J. , Kimura S. (англ.) // Clinica Chimica Acta; International Journal Of Clinical Chemistry. — 2007. — February ( vol. 377 , no. 1-2 ). — P. 213—220 . — doi : . — . [ ]
  27. ↑ Gugliucci A. , Bendayan M. (англ.) // Diabetologia. — 1996. — February ( vol. 39 , no. 2 ). — P. 149—160 . — doi : . — . [ ]
  28. Smedsrød B. , Melkko J. , Araki N. , Sano H. , Horiuchi S. (англ.) // The Biochemical Journal. — 1997. — 1 March ( vol. 322 ( Pt 2) ). — P. 567—573 . — doi : . — . [ ]
  29. Svistounov D. , Smedsrød B. (англ.) // Journal Of Hepatology. — 2004. — December ( vol. 41 , no. 6 ). — P. 1038—1040 . — doi : . — . [ ]
  30. Abdul H. M. , Butterfield D. A. (англ.) // Free Radical Biology & Medicine. — 2007. — 1 February ( vol. 42 , no. 3 ). — P. 371—384 . — doi : . — . [ ]
  31. Nandhini A. T. , Thirunavukkarasu V. , Anuradha C. V. (англ.) // The Indian Journal Of Medical Research. — 2005. — August ( vol. 122 , no. 2 ). — P. 171—177 . — . [ ]
  32. A. Gugliucci, " 1 июля 2007 года.
  33. Urios P. , Grigorova-Borsos A. M. , Sternberg M. (англ.) // Diabetes Research And Clinical Practice. — 2007. — August ( vol. 77 , no. 2 ). — P. 337—340 . — doi : . — . [ ]
  34. Bucala R., Cerami A. Advanced glycosylation: chemistry, biology, and implications for diabetes and aging (англ.) . — 1992. — Vol. 23. — P. 1—34. — (Advances in Pharmacology). — ISBN 9780120329236 . — doi : .
  35. Guiotto A. , Calderan A. , Ruzza P. , Borin G. (англ.) // Current Medicinal Chemistry. — 2005. — Vol. 12 , no. 20 . — P. 2293—2315 . — doi : . — . [ ]
  36. ↑ Rahbar S. , Figarola J. L. (англ.) // Archives Of Biochemistry And Biophysics. — 2003. — 1 November ( vol. 419 , no. 1 ). — P. 63—79 . — doi : . — . [ ]
  37. Wells-Knecht K. J. , Zyzak D. V. , Litchfield J. E. , Thorpe S. R. , Baynes J. W. (англ.) // Biochemistry. — 1995. — 21 March ( vol. 34 , no. 11 ). — P. 3702—3709 . — doi : . — . [ ]
  38. Mizutani K. , Ikeda K. , Yamori Y. (англ.) // Biochemical And Biophysical Research Communications. — 2000. — 21 July ( vol. 274 , no. 1 ). — P. 61—67 . — doi : . — . [ ]
  39. Tang Y. , Chen A. (англ.) // Laboratory Investigation; A Journal Of Technical Methods And Pathology. — 2014. — May ( vol. 94 , no. 5 ). — P. 503—516 . — doi : . — . [ ]
  40. Bakris G. L. , Bank A. J. , Kass D. A. , Neutel J. M. , Preston R. A. , Oparil S. (англ.) // American Journal Of Hypertension. — 2004. — December ( vol. 17 , no. 12 Pt 2 ). — P. 23—30 . — doi : . — . [ ]
  41. Vasan S. , Zhang X. , Zhang X. , Kapurniotu A. , Bernhagen J. , Teichberg S. , Basgen J. , Wagle D. , Shih D. , Terlecky I. , Bucala R. , Cerami A. , Egan J. , Ulrich P. (англ.) // Nature. — 1996. — 18 July ( vol. 382 , no. 6588 ). — P. 275—278 . — doi : . — . [ ]
  42. Monnier V. M. , Mustata G. T. , Biemel K. L. , Reihl O. , Lederer M. O. , Zhenyu D. , Sell D. R. (англ.) // Annals Of The New York Academy Of Sciences. — 2005. — June ( vol. 1043 ). — P. 533—544 . — doi : . — . [ ]
  43. Furber J. D. (англ.) // Rejuvenation Research. — 2006. — Vol. 9 , no. 2 . — P. 274—278 . — doi : . — . [ ]
Источник —

golda
  • 2021-06-05
  • 1
  • Tags:

Same as Конечные продукты гликирования

The title for the last searches