Ацетилхолиновый мускариновый рецептор (мускариночувствительный холинорецептор, м-холинорецептор ) относится к классу серпентиновых рецепторов , осуществляющих передачу сигнала через гетеротримерные G-белки .

Общие сведения

Семейство мускариновых рецепторов впервые было обнаружено благодаря их способности связывать алкалоид мускарин. Они были опосредованно описаны в начале XX века при исследовании эффектов кураре . Их непосредственное исследование началось в 20-30 годах того же столетия, после того, как соединение ацетилхолин (ACh) было идентифицировано в качестве нейромедиатора , передающего нервный сигнал в нервно-мышечных синапсах . Базируясь на родственности эффектов ацетилхолина и природных растительных алкалоидов , было выделено два общих класса ацетилхолиновых рецепторов: мускариновые и никотиновые. Мускариновые рецепторы активируются мускарином и блокируются атропином , в то время как никотиновые рецепторы активируются никотином и блокируются кураре ; со временем внутри обоих типов рецепторов было открыто значительное количество подтипов. В нервно-мышечных синапсах представленные только никотиновые рецепторы. Мускариновые рецепторы найдены в клетках мускулатуры и желез и, вместе с никотиновыми, в нервных ганглиях и нейронах ЦНС .

Структура

Мускариновый рецептор любого типа состоит из одной полипептидной цепи длиной 440—540 остатков аминокислот, с внеклеточным N-концом и внутриклеточным С-концом. Гидропатический анализ аминокислотной последовательности выявил семь отрезков длиной в 20-24 остатков, которые формируют спиралевидные структуры, пронизывающие клеточную мембрану нейрона . Аминокислотная последовательность в этих отрезках является очень консервативной (более чем 90 % совпадений) во всех пяти типах мускариновых рецепторов. Между пятым и шестым доменами, которые пронизывают мембрану, находится большая внутриклеточная петля, которая является очень вариативной по своему составу и размерам у разных типов рецепторов. На третьей внутриклеточной петле, а также на С-конце рецепторной молекулы, расположено несколько последовательных отрезков, на которых происходит фосфорилирование при передаче нервного импульса. Остатки цистеина , один из которых расположен близ третьего трансмембранного сегмента, а другой — в середине второй внеклеточной петли, связаны дисульфидным мостиком.

Благодаря мутационному анализу были выявлены участки на рецепторной молекуле, которые вовлечены в процесс связывания лиганда и G-белков. Ацетилхолин связывается с участком, который находится в складке, сформированной спирально закрученными трансмембранными доменами. Остаток аспартата в третьем трансмембранном домене принимает участие в ионном взаимодействии с четвертичным азотом ацетилхолина, в то время как последовательности остатков тирозина и треонина , расположенные в трансмембранных сегментах приблизительно на трети расстояния от поверхности мембраны, формируют водородные связи с мускарином и его производными. Согласно результатам фармакологических исследований, сайт связывания антагонистов перекрывает сайт, с которым связывается ацетилхолин, но в дополнение привлекает к своему составу гидрофобные участки белковой молекулы рецептору и окружающей клеточной мембраны. Мускариновые рецепторы, кроме того, содержат сайт (или сайты), благодаря которым происходит регуляция рецепторного ответа большим количеством соединений, в частности , который снижает степень диссоциации холинергических лигандов. Сайт связывания галамина включает шестой трансмембранный домен, а также третью внешнеклеточную петлю.

Большое количество участков данного рецептора принимают участие во взаимодействии с передающими G-белками. Это особенно касается структур второй внутриклеточной петли и N- и С-терминальных отрезков третьей внутриклеточной петли. Десенситизация мускаринових рецепторов, достоверно, вызывает фосфорилирование треониновых остатков на С-терминальном отрезке рецепторной молекулы, а также на нескольких участках третьей внутриклеточной петли.

Классификация

М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС — в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам.

Выделяют следующие виды м-холинорецепторов:

• м ₁ -холинорецепторы в ЦНС и в вегетативных ганглиях (однако последние локализуются вне синапсов);
• м ₂ -холинорецепторы — основной подтип м-холинорецепторов в сердце; некоторые пресинаптические м ₂ -холинорецепторы снижают высвобождение ацетилхолина;
• м ₃ -холинорепепторы — в гладких мышцах, в большинстве экзокринных желез;
• м ₄ -холинорецепторы — в сердце, стенке легочных альвеол, ЦНС;
• м ₅ -холинорецепторы — в ЦНС, в слюнных железах, радужной оболочке, в мононуклеарных клетках крови.

Мускариновые рецепторы были первоначально разделены фармакологически на М1 и М2 типы, на основании различия в их чувствительности к пирензепину , оказавшемуся селективном антагонистом М1 рецептора. Было доказано, что стимуляция М1 рецептора активирует фосфолипазу С (PLC), приводя к высвобождению вторичного мессенджера инозитол 3-фосфата и последующей мобилизации внутриклеточного кальция. Активация M2 рецептора подавляет активность аденилатциклазы , что приводит к уменьшению внутриклеточного уровня сАМР.

Мускариновые рецепторы можно разделить на подтипы в соответствии с их способностью мобилизовать внутриклеточный кальций (m1,m3,m5) или ингибировать аденилатциклазу (m2,m4). Подтипы m1, m3 и m5 активируют фосфолипазы А2, С и D, и вход кальция. Подтипы M2, M также увеличивают активность фосфолипазы А2. В передаче сигнала с b-адренергического рецептора G белки.

Функции

Мускариновые рецепторы несут целый набор разнообразных физиологических функций. В частности, они представлены в автономных ганглиях и постганглиозных волокнах, которые отходят от этих ганглиев к органам-мишеням. Таким образом, эти рецепторы принимают участие в передаче и модуляции таких парасимпатических эффектов, как сокращение гладкой мускулатуры , расширение сосудов, снижение частоты сердечных сокращений и повышение секреции в железах .

В ЦНС волокна, в состав которых входят интернейроны с мускариновыми синапсами, локализованы в коре головного мозга , ядрах ствола мозга , гиппокампе , стриатуме и в меньшем количестве — во многих других регионах. Центральные мускариновые рецепторы оказывают влияние на регуляцию сна , внимания, обучение и памяти . Менее важными функциональными характеристиками данных рецепторов является участие в регуляции движений конечностей, анальгезии и регуляции температуры тела.

Рецепторы типа М2 и М4 могут встречаться на пресинаптических мембранах и регулируют высвобождение медиатора в синапсе ; но в основном мускариновые рецепторы типов М2 и М4 являются постсинаптическими.

Рецепторы типа М1 принимают участие в регуляции проведения калиевых каналов, и в подавлении медленных, вольт-независимых кальциевых токов. Рецепторы типа М2 принимают участие в формировании брадикардии , сокращении гладкой мускулатуры желудка, мочевого пузыря и трахеи . Рецепторы типа М3 влияют на секрецию слюны , сужение зрачков и сокращение желчного пузыря . Рецепторы типа М4 привлечены в процессы регулирования некоторых аспектов локомоторной активности (включая модуляцию эффектов дофамина ).

Проведение нервных сигналов

Мускариновые рецепторы способны изменять активность клеток, на которых они расположены, с помощью большого количества путей передачи сигнала. Активация биохимических путей передачи нервного импульса происходит в зависимости от природы и количества рецепторного подтипа, эффекторных молекул, а также протеинкиназ, которые экспрессуются в данной ткани и возможности взаимного влияния между разными цепями передачи нервных сигналов. Фосфолипаза С высвобождает вторичный мессенджер, диацилглицерол и инозитол-трифосфат, с фосфатидилинозитолом. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, в то время как инозитолтрифосфат высвобождает Са ²⁺ из внутриклеточных резервуаров. Парные номера рецепторных подтипов ингибируют аденизатциклазу, вовлекая в этот процесс G-белки подтипа Gі.

См. также

• Мускариночувствительный М ₂ -холинорецептор
• Н-холинорецептор

Примечания