Interested Article - Тромбин

kassidy
  • 2020-05-18
  • 1

Тромбин (фактор свёртывания IIа) — сериновая протеаза , важнейший компонент системы свёртывания крови человека и животных. Тромбин относится к ферментам класса гидролаз ( КФ ), ген F2, кодирующий данный фермент, локализован на коротком плече (p-плечо) 11-ой хромосомы человека . Катализирует гидролиз пептидных связей , образованных остатками аргинина и лизина , обладает ограниченной субстратной специфичностью. Главная его функция — превращение фибриногена в фибрин . Он действует также на несколько других факторов свертывания.

Синтез

Тромбин образуется при ферментативном отщеплении двух участков от протромбина активированным фактором X (Xa). Активность фактора Xa существенно повышается при его связывании с активированным фактором V (Va), что приводит к образованию т.н. протромбиназного комплекса. Протромбин синтезируется в печени и подвергается ко-трансляционной модификации в ходе витамин K -зависимой реакции, приводящей к конвертации 10 остатков глутаминовой кислоты (Glu) в гамма-карбоксиглутаминовую кислоту (Gla). В присутствии кальция остатки гамма-карбоксиглутаминовой кислоты обеспечивают связывание протромбина с фосфолипидным бислоем мембраны. Недостаточность витамина K или присутствие антикоагулянта варфарина ингибирует образование гамма-карбоксиглутаминовой кислоты, что замедляет процесс свёртывания крови.

Уровень тромбина в крови постепенно повышается с момента рождения пока не достигнет нормального уровня взрослого человека: с концентрации 0,5 U/мл через 1 день после рождения до 0,9 U/мл в 6-месячном возрасте .

Структура

На рисунке показан заякоренный с помощью Gla-домена на мембране протромбин .

Молекулярная масса протромбина составляет приблизительно 72000 Да. Каталитический домен высвобождается из протромбинового фрагмента 1.2 для создания активного фермента тромбина с молекулярной массой 36000 Да. Структурно он является членом большого суперсемейства протеаз PA.

Структурно протромбин состоит из четырёх доменов; N-концевой Gla-домен, два крингл-домена и С-концевой домен трипсиноподобной сериновой протеазы. Фактор Ха совместно с фактором Vа в качестве кофактора и ионами Ca 2+ образуют мультибелковый комплекс — протромбиназу, способную к расщеплению Gla и двух крингл-доменов (вместе образуя фрагмент, называемый фрагментом 1.2), и образующую тромбин, состоящий исключительно из С-концевого домена сериновой протеазы .

Как и в случае со всеми сериновыми протеазами, протромбин превращается в активный тромбин путём протеолиза внутренней пептидной связи, обнажая N-концевой остаток изолейцина — Ile-NH 3 . Историческая модель активации сериновых протеаз включает вставку этого новообразованного N-конца тяжёлой цепи в β-цилиндре, что способствует правильной конформации каталитических остатков . В отличие от кристаллических структур активного тромбина, исследования масс-спектрометрии с водородно-дейтериевым обменом показывают, что этот N-концевой остаток Ile-NH 3 не встраивается в β-цилиндр в апо-форме тромбина. Однако связывание активного фрагмента тромбомодулина, по-видимому, аллостерически способствует активной конформации тромбина за счёт вставки этого N-концевого участка .

Механизм действия

При активации общих путей свёртывания крови (внешнего и внутреннего), тромбин преобразует факторы XI в XIa, VIII в VIIIa, V в Va, фибриноген в фибрин и XIII в XIIIa. При превращении фибриногена в фибрин тромбин катализирует отщепление фибринопептидов А и В от соответствующих цепей Аα и Вβ фибриногена с образованием молекул фибрина-мономера .

Фактор XIIIa представляет собой фермент трансглутаминазу, которая катализирует образование поперечных сшивок — ковалентных связей между остатками лизина и глутамина молекул фибрина-мономера. Ковалентные связи повышают стабильность фибринового сгустка. Тромбин также взаимодействует с тромбомодулином , вызывая активацию протеина C .

В рамках своей активности в каскаде коагуляции тромбин также способствует активации и агрегации тромбоцитов посредством необратимого связывании и последующей активации PAR-рецепторов (PAR 1 и PAR 4 ), расположенных на клеточной мембране тромбоцитов.

Регуляция воспаления

Тромбин, помимо гемостаза, участвует в регуляции процессов воспаления. Его действие реализуется через рецепторы, активируемые протеазами и зависит от концентрации .

См.также

Примечания

  1. ↑ - Ensembl , May 2017
  2. ↑ - Ensembl , May 2017
  3. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. Royle NJ, Irwin DM, Koschinsky ML, MacGillivray RT, Hamerton JL (May 1987). "Human genes encoding prothrombin and ceruloplasmin map to 11p11-q12 and 3q21-24, respectively". Somatic Cell and Molecular Genetics . 13 (3): 285—92. doi : . PMID . S2CID .
  6. Degen SJ, Davie EW (September 1987). "Nucleotide sequence of the gene for human prothrombin". Biochemistry . 26 (19): 6165—77. doi : . PMID .
  7. Andrew M., Paes B., etal. Development of the human coagulation system in the full-term infant (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 1987. — Vol. 70 , no. 1 . — P. 165—172 . — .
  8. PDB ; Huang M, Rigby AC, Morelli X, Grant MA, Huang G, Furie B, Seaton B, Furie BC (September 2003). "Structural basis of membrane binding by Gla domains of vitamin K-dependent proteins". Nature Structural Biology . 10 (9): 751—6. doi : . PMID . S2CID .
  9. Davie EW, Kulman JD (April 2006). "An overview of the structure and function of thrombin". Seminars in Thrombosis and Hemostasis . 32 Suppl 1: 3—15. doi : . PMID .
  10. Huber R, Bode W (1978-03-01). "Structural basis of the activation and action of trypsin". Accounts of Chemical Research . 11 (3): 114—122. doi : . ISSN .
  11. Handley LD, Treuheit NA, Venkatesh VJ, Komives EA (November 2015). . Biochemistry . 54 (43): 6650—8. doi : . PMC . PMID .
  12. Wolberg AS (September 2012). "Determinants of fibrin formation, structure, and function". Curr Opin Hematol . 19 (5): 349—56. doi : . PMID . S2CID .
  13. Bajzar L, Morser J, Nesheim M (July 1996). . The Journal of Biological Chemistry . 271 (28): 16603—8. doi : . PMID .
  14. Jakubowski HV, Owen WG (July 1989). . The Journal of Biological Chemistry . 264 (19): 11117—21. doi : . PMID .
  15. Strukova S.M. Thrombin as a regulator of inflammation and reparative processes in tissues (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2001. — Vol. 66 , no. 1 . — P. 8—18 . — ISSN . — doi : . (англ.)


Источник —

kassidy
  • 2020-05-18
  • 1
  • Tags:

Same as Тромбин

The title for the last searches