Левофлоксаци́н — лекарственное средство , антибактериальный препарат , входящий в группу фторхинолонов ІІІ поколения. Он используется для лечения ряда бактериальных инфекций , включая острый бактериальный синусит , пневмонию , инфекции мочевыводящих путей , хронический простатит , H. pylori , в составе комплексной терапии и некоторые типы гастроэнтерита . Наряду с другими антибиотиками его можно использовать для лечения туберкулеза , менингита или воспалительных заболеваний органов малого таза . Обычно рекомендуется использовать только тогда, когда другие препараты недоступны . Он доступен для приема внутрь, внутривенно и в форме глазных капель .

Общие побочные эффекты включают тошноту , диарею и проблемы со сном . Серьезные побочные эффекты могут включать разрыв сухожилия , воспаление сухожилий, судороги , психоз и потенциально необратимое повреждение периферических нервов . Повреждение сухожилий может появиться через несколько месяцев после завершения лечения . Люди также могут легко получить солнечный ожог . У людей с миастенией могут усиливаться мышечная слабость и проблемы с дыханием . Хотя использование во время беременности не рекомендуется, риск представляется низким . Использование других препаратов этого класса во время грудного вскармливания представляется безопасным; однако безопасность левофлоксацина неясна . Представляет собой L- энантиомер офлоксацина с антибактериальной активностью вдвое большей, чем у офлоксацина , являющегося рацемической смесью L- и D- энантиомеров .

Применение в медицине

Показания

Инфекции нижних дыхательных путей ( хронический бронхит , пневмония ), ЛОР-органов ( синусит , средний отит ), мочевыводящих путей и почек (в том числе острый пиелонефрит , хронический простатит ), кожи и мягких тканей (нагноившиеся атеромы , абсцесс , фурункулы ), туберкулёз (комплексная терапия лекарственно-устойчивых форм).

Является препаратом выбора при хроническом простатите (в дозировке 500 мг в день, в течение 28 дней). Эффективность такого лечения превышает 77 %.

По состоянию на 2016 год Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) давало следующую рекомендацию использования: «серьезные побочные эффекты, связанные с фторхинолоновыми антибактериальными препаратами, обычно перевешивали пользу для пациентов с острым синуситом, острым бронхитом и неосложненными инфекциями мочевыводящих путей, у которых есть другие варианты лечения. Для пациентов в этих условиях фторхинолоны следует назначать тем, у кого нет альтернативных вариантов лечения » .

Левофлоксацин используется для лечения пневмонии, инфекций мочевыводящих путей и брюшной полости. По состоянию на 2007 год Американское общество инфекционных заболеваний (IDSA) и Американское торакальное общество рекомендовали левофлоксацин и другие респираторные фторхинолины в качестве лечения первой линии при внебольничной пневмонии, когда присутствуют сопутствующие заболевания, такие как болезни сердца, легких или печени, или когда имеются заболевания. пациенту требуется лечение . Левофлоксацин также играет важную роль в рекомендуемых схемах лечения и связанной со здоровьем пневмонии .

По состоянию на 2010 год он был рекомендован IDSA в качестве варианта лечения первой линии при катетер-ассоциированных инфекциях мочевыводящих путей у взрослых . В комбинации с метронидазолом он рекомендуется в качестве одного из нескольких вариантов лечения первой линии для взрослых пациентов с внебольничными внутрибрюшными инфекциями легкой и средней степени тяжести . IDSA также рекомендует его в сочетании с рифампицином в качестве лечения первой линии при инфекциях протезных суставов . Американская урологическая ассоциация рекомендует левофлоксацин в качестве лечения первой линии для предотвращения бактериального простатита при биопсии простаты . и с 2004 г. исследовательская сеть NIH, изучающая это состояние, рекомендовала лечить бактериальный простатит .

Левофлоксацин и другие фторхинолоны также широко используются для лечения неосложненных внебольничных инфекций дыхательных путей и мочевыводящих путей, показания для которых основные медицинские общества обычно рекомендуют использовать более старые препараты более узкого спектра, чтобы избежать развития устойчивости к фторхинолонам. Из-за его широкого использования у распространенных патогенов, таких как Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, выработалась устойчивость. Во многих странах по состоянию на 2013 год уровень устойчивости среди инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, к этим патогенам превышал 20% .

Левофлоксацин также используется в качестве антибиотических глазных капель для предотвращения бактериальной инфекции. Было обнаружено, что использование глазных капель левофлоксацина вместе с инъекцией антибиотика цефуроксима или пенициллина во время операции по удалению катаракты снижает вероятность развития эндофтальмита по сравнению с только глазными каплями или инъекциями .

Беременность и кормление грудью

Согласно утвержденной FDA информации о назначении левофлоксацина относится к категории C при беременности . Это обозначение указывает на то, что исследования репродукции животных показали неблагоприятное воздействие на плод и отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования на людях, но потенциальная польза для матери может быть снижена в некоторых случаях риск для плода перевешивает. Имеющиеся данные указывают на низкий риск для будущего ребенка . Воздействие хинолонов, включая левофлоксацин, в течение первого триместра не связано с повышенным риском мертворождения, преждевременных родов, врожденных дефектов или низкой массы тела при рождении .

Левофлоксацин проникает в грудное молоко, хотя ожидается, что концентрация левофлоксацина у грудного ребенка будет низкой . Из-за потенциальных рисков для ребенка производитель не рекомендует кормящим мамам принимать левофлоксацин . Однако риск, по-видимому, очень низкий, и левофлоксацин можно применять кормящим матерям при надлежащем наблюдении за ребенком в сочетании с отсрочкой грудного вскармливания на 4–6 часов после приема левофлоксацина .

Дети

Левофлоксацин не утвержден в большинстве стран для лечения детей, за исключением уникальных и угрожающих жизни инфекций, потому что это связано с повышенным риском костно-мышечной травмы в этой популяции, свойство она разделяет с другими фторхинолонами.

В США левофлоксацин одобрен для лечения сибирской язвы и чумы у детей старше шести месяцев .

Левофлоксацин рекомендован Обществом педиатрических инфекционных заболеваний и Американским обществом инфекционных заболеваний в качестве лечения первой линии детской пневмонии, вызванной устойчивым к пенициллину Streptococcus pneumoniae, и в качестве средства второй линии для лечения чувствительных к пенициллину случаев .

В одном исследовании 1534 несовершеннолетних пациента (в возрасте от 6 месяцев до 16 лет), получавших левофлоксацин в рамках трех исследований эффективности, наблюдались для оценки всех скелетно-мышечных нарушений, произошедших в течение 12 месяцев после лечения. На 12 месяцев наблюдения кумулятивного заболеваемости костно-мышечной системы побочных эффектов составила 3,4%, по сравнению с 1,8% у 893 пациентов, получавших лечение с другими антибиотиками. В levafloxacin группе, обработанной примерно две трети этих опорно-двигательного аппарата неблагоприятных событий произошло в течение первых 60 дней, 86% были мягкими, 17% были умеренными, и все решить без долгосрочных последствий.

Спектр активности

Левофлоксацин и фторхинолоны более позднего поколения вместе именуются «респираторными хинолонами», чтобы отличить их от более ранних фторхинолонов, которые проявляли умеренную активность в отношении важного респираторного патогена Streptococcus pneumoniae .

Препарат проявляет повышенную активность против важного респираторного патогена Streptococcus pneumoniae по сравнению с более ранними производными фторхинолона, такими как ципрофлоксацин . По этой причине он считается «респираторным фторхинолоном» наряду с недавно разработанными фторхинолонами, такими как моксифлоксацин и гемифлоксацин . Он менее активен, чем ципрофлоксацин , в отношении грамотрицательных бактерий, особенно Pseudomonas aeruginosa, и не обладает активностью моксифлоксацина и гемифлоксацина против метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) . Левофлоксацин показал умеренную активность против анаэробов и примерно в два раза эффективнее офлоксацина против Mycobacterium tuberculosis и других микобактерий, включая комплекс Mycobacterium avium .

Спектр его активности включает большинство штаммов бактериальных патогенов, ответственных за респираторные, мочевыводящие, желудочно-кишечные и абдоминальные инфекции, включая грамотрицательные ( Escherichia coli , Haemophilus influenzae , Klebsiella pneumoniae , Legionella pneumophila , Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilas и Pseudimonas aeruginosa ). Грамположительные (метициллин-чувствительный, но не метициллин-устойчивый Staphylococcus aureus , Streptococcus pneumoniae , Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis и Streptococcus pyogenes ) и атипичные бактериальные патогены ( Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae ) По сравнению с более ранними антибиотиками класса фторхинолинов, такими как ципрофлоксацин , левофлоксацин проявляет большую активность в отношении грамположительных бактерий , но меньшую активность в отношении грамотрицательных бактерий , особенно Pseudomonas aeruginosa.

Резистентность

Устойчивость к фторхинолонам обычна для стафилококков и псевдомонад. Сопротивление возникает по-разному. Одним из механизмов является изменение фермента топоизомеразы IV. Двойная мутантная форма S. pneumoniae Gyr A + Par C, несущая мутации Ser-81 -> Phe и Ser-79 -> Phe, в восемь-шестнадцать раз менее чувствительна к ципрофлоксацину .

Противопоказания и взаимодействия

Гиперчувствительность , эпилепсия , поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами , беременность , период лактации , детский и подростковый возраст (до 18 лет).

C осторожностью

Пожилой возраст (высокая вероятность наличия сопутствующего снижения функции почек), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы .

Увеличивает T _1/2 циклоспорина . Эффект снижают лекарственные средства, угнетающие моторику кишечника , сукральфат , Al ³⁺ и Mg ²⁺ -содержащие антацидные лекарственные средства и соли Fe (необходим перерыв между приемом не менее 2 ч). НПВП , теофиллин повышают судорожную готовность, ГКС повышают риск разрыва сухожилий. Циметидин и лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение. Раствор для внутривенного введения совместим с 0.9 % раствором NaCl , 5 % раствором декстрозы , 2,5 % раствором Рингера с , комбинированными растворами для парентерального питания ( аминокислоты , углеводы , электролиты). Нельзя смешивать с гепарином и растворами, имеющими щелочную реакцию.

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы: тошнота , рвота , диарея (в том числе с кровью ), нарушение пищеварения, снижение аппетита , боль в животе, псевдомембранозный энтероколит ; повышение активности «печеночных» трансаминаз , гипербилирубинемия , гепатит , дисбактериоз .
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления , сосудистый коллапс , тахикардия, удлинение .
Со стороны обмена веществ: гипогликемия (повышение аппетита, повышенное потоотделение, дрожь).
Со стороны нервной системы: головная боль , головокружение , слабость, сонливость, бессонница , тремор , беспокойство, парестезии , страх, галлюцинации , спутанность сознания, депрессия , двигательные расстройства, эпилептические припадки (у предрасположенных пациентов).
Со стороны органов чувств: нарушения зрения, слуха, обоняния, вкусовой и тактильной чувствительности.
Со стороны опорно-двигательного аппарата : артралгия , мышечная слабость, миалгия , разрыв сухожилий, тендинит .
Со стороны мочевыделительной системы: , интерстициальный нефрит , острая почечная недостаточность .
Со стороны органов кроветворения: эозинофилия , гемолитическая анемия , лейкопения , , агранулоцитоз , тромбоцитопения , , геморрагии .
Аллергические реакции: фотосенсибилизация , зуд и гиперемия кожи, отёк кожи и слизистых оболочек, крапивница , злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона) , токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) , бронхоспазм , удушье, анафилактический шок , пневмонит , васкулит .
Прочие: астения , обострение порфирии , рабдомиолиз , стойкая лихорадка , развитие суперинфекции .

Передозировка

Симптомы: тошнота, эрозивные поражения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта , удлинение интервала Q-T, спутанность сознания, головокружение , судороги .
Лечение: симптоматическое, диализ неэффективен.

Фармакологическое действие

Фторхинолон — противомикробное бактерицидное средство широкого спектра действия. Блокирует ДНК-гиразу ( топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК , подавляет синтез ДНК , вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме , клеточной стенке и мембранах бактерии.

Эффективен в отношении:

• ,
• Staphylococcus aureus ,
• ,
• Streptococcus pneumoniae ,
• Streptococcus pyogenes ,
• ,
• ,
• Enterobacter cloacae ,
• ,
• ,
• ,
• Escherichia coli ,
• Haemophilus influenzae ,
• ,
• Klebsiella pneumoniae ,
• ,
• ,
• ,
• ,
• Pseudomonas aeruginosa ,
• Pseudomonas fluorescens ,
• ,
• Mycoplasma pneumoniae ,
• Mycoplasma hominis ,
• ,
• Acinetobacter baumannii ,
• Acinetobacter calcoaceticus ,
• Bordetella pertussis ,
• ,
• ,
• ,
• ,
• ,
• ,
• ,
• Clostridium perfringens .

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается (прием пищи мало влияет на скорость и полноту абсорбции ). Биодоступность — 99 %. — 1-2 ч; при приёме 250 и 500 мг составляет 2.8 и 5.2 мкг/мл соответственно. Связь с белками плазмы — 30-40%. Хорошо проникает в органы и ткани: лёгкие , слизистую оболочку бронхов , мокроту , органы мочеполовой системы , , . В печени небольшая часть окисляется и/или дезацетилируется. Почечный клиренс составляет 70% общего клиренса. T _½ — 6-8 ч. Выводится из организма преимущественно почками путём и . Менее 5% левофлоксацина экскретируется в виде метаболитов . В неизмененном виде с мочой в течение 24 ч выводится 70% и за 48 ч — 87%; в кале за 72 ч обнаруживается 4% принятой внутрь дозы. После внутривенной инфузии 500 мг в течение 60 мин Cmax — 6.2 мкг/мл. При внутривенном однократном и многократном введении кажущийся объём распределения после введения той же дозы составляет 89-112 л, Cmax — 6.2 мкг/мл, T ^1/2 — 6.4 ч.

Режим дозирования

Внутрь, до еды или в перерыве между приемами пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.

• При остром синусите — внутрь, по 500 мг 1 раз в сутки, в течение 10-14 дней, либо по 750 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней;
• При инфекционном обострении ХОБЛ — по 500 мг 1 раз в сутки, в течение 7-10 дней, либо по 750 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней;
• При пневмонии — внутрь, по 250—500 мг 1-2 раза в сутки (0.5-1 г/сут); внутривенно — по 500 мг 1-2 раза в сутки, в течение 7-14 дней, либо по 750 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней.
• При инфекциях мочевыводящих путей — внутрь, 250 мг 1 раз в сутки; внутривенно, в той же дозе, 7-10 дней.
• При простатите — внутрь, по 500 мг 1 раз в сут в течение 28 дней.
• При инфекциях кожи и мягких тканей — внутрь, по 250—500 мг 1-2 раза в сутки; внутривенно, по 500 мг 2 раза в сутки, в течение 7-14 дней.
• При туберкулезе — внутрь, по 500 мг 1-2 раза в сутки до 3 месяцев.

Применяется также внутривенно, после внутривенного введения через несколько дней возможен переход на прием внутрь в той же дозе.

При заболеваниях почек дозу снижают в соответствии со степенью нарушения функции: при клиренсе креатинина (КК) 20-50 мл/мин — по 125—250 мг 1-2 раза в сутки, 10-19 мл/мин — 125 мг 1 раз в 12-48 ч, меньше 10 мл/мин (включая гемодиализ) — 125 мг через 24 или 48 ч.

Особые указания

После нормализации температуры тела рекомендуется продолжать лечение не менее 48-78 ч. Длительность внутривенного вливания 500 мг (100 мл инфузионного раствора) должна составлять не менее 60 мин. Во время лечения необходимо избегать солнечного и искусственного УФ-облучения во избежание повреждения кожных покровов (фотосенсибилизация). При появлении признаков тендинита, псевдомембранозного колита левофлоксацин немедленно отменяют. Следует иметь в виду, что у больных с поражением головного мозга в анамнезе ( инсульт , тяжёлая травма) возможно развитие судорог, при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы — риск развития гемолиза . В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Химические свойства

Левофлоксацин является левым изомером рацемата офлоксацина , другого хинолонового антимикробного агента . Левофлоксацин, хиральный фторированный карбоксихинолон, представляет собой чистый (-) - (S) -энантиомер рацемического офлоксацина . Определенные функциональные группы в этих молекулах включают гидроксильную группу, карбонильную группу и ароматическое кольцо .

Левофлоксацин представляет собой S-энантиомер, и он более эффективно связывается с ферментом ДНК-гиразой и топоизомеразой IV, чем его аналог .

Вещество используется в виде полугидрата , который имеет эмпирическую формулу C18H20FN3O4 · ½ H2O и молекулярную массу 370,38 г / моль. Левофлоксацин представляет собой кристаллы или кристаллический порошок от светло-желтовато-белого до желто-белого цвета . Основной проблемой при синтезе левофлоксацина является определение правильных входов в бензоксазиновое ядро для получения правильной хиральной формы .

История

Левофлоксацин представляет собой фторхинолон третьего поколения , являющийся одним из изомеров офлоксацина , который был конформационно заблокированным аналогом более широкого спектра действия норфлоксацина ; как офлоксацин, так и левофлоксаксин были синтезированы и разработаны учеными Daiichi Seiyaku . Ученые Daiichi знали, что офлоксацин является рацемическим, но безуспешно пытались разделить два изомера; в 1985 году им удалось отдельно синтезировать чистую лево-форму и показать, что она менее токсична и более активна, чем другая форма .

Впервые он был одобрен для продажи в Японии в 1993 году для перорального применения, и Daiichi продавал его там под торговой маркой Cravit . Daiichi, работая с Johnson & Johnson так же, как и с офлоксацином, получила одобрение FDA в 1996 году под торговой маркой Levaquin для лечения бактериального синусита, обострения бактериального бронхита, внебольничной пневмонии, неосложненных кожных инфекций, осложненных инфекций мочевыводящих путей и острого пиелонефрита .

Левофлоксацин продается компанией Санофи-Авентис в соответствии с лицензионным соглашением, подписанным с Daiichi в 1993 году, под торговой маркой «Таваник» .

К этому времени левофлоксацин достиг статуса блокбастера. Совокупные мировые продажи левофлоксацина и офлоксацина только для J&J составили 1,6 миллиарда долларов США в 2009 году .

Срок действия патента на левофлоксацин в Соединенных Штатах был продлен Управлением по патентам и товарным знакам США на 810 дней в соответствии с положениями Поправки Хэтча Ваксмана, так что срок действия патента истек в 2010 году, а не в 2008 году , который не оспаривал действительность патента, а только действительность продления патента, утверждая, что патент не распространяется на «продукт», и поэтому Hatch-Waxman не может быть продлен . Федеральный патентный суд вынес решение в пользу J&J и Daiichi, и дженерики левофлоксацина не поступали на рынок США до 2009 года .

См. также

• Клиническое питание
• Парентеральное питание

Примечания

Ссылки

• / Cochrane
• (рус.)
• (рус.)
• (рус.)