Синдро́м Рейфенште́йна (синдром частичной нечувствительности к андрогенам (СЧНкА)) — состояние, которое приводит к частичной неспособности клеток организма реагировать на андрогены . Тип наследования — Х-сцепленное рецессивное. Частичная невосприимчивость клетки к присутствию андрогенных гормонов нарушает маскулинизацию мужских половых органов у развивающегося плода, а также развитие вторичных половых признаков у мужчин в период полового созревания, но не оказывает существенного влияния на развитие женских половых органов . Таким образом, нечувствительность к андрогенам клинически значима только тогда, когда она встречается у генетических мужчин (то есть у людей с Y-хромосомой или, более конкретно, с геном SRY) . Клинические признаки включают гениталии неопределенного типа при рождении и первичную аменорею с клитомегалией. Мюллеровых структур у пациента нет.

СЧНкА является одной из трех категорий синдрома нечувствительности к андрогенам (СНкА), поскольку СНкА дифференцируется в зависимости от степени маскулинизации половых органов: синдром полной нечувствительности к андрогенам (когда наружные гениталии имеют женский фенотип); синдром легкой нечувствительности к андрогенам (когда наружные гениталии имеют мужской фенотип) и синдром частичной нечувствительности к андрогенам (когда наружные гениталии частично, но не полностью, маскулинизированы) . Синдром нечувствительности к андрогенам — это наиболее частая причина гениталий промежуточного типа у людей с кариотипом 46.XY .

Существуют разные мнения о методах лечения пациентов с СЧНкА. Лечение может включать необратимые и далеко идущие хирургические операции, такие как гонадэктомия, а также заместительную гормональную терапию или вагинопластику.

Симптомы

Для постановки диагноза используется шкала Куигли СЧНкА диагностируется, когда степень андрогенной нечувствительности у индивидуума с кариотипом 46, XY достаточно велика, чтобы частично предотвратить маскулинизацию гениталий, но не настолько велика, чтобы полностью её предотвратить . Это включает любой фенотип, возникающий в результате нечувствительности к андрогенам, когда гениталии частично, но не полностью маскулинизированы. Состояние обычно выявляется во время клинического обследования при рождении, и, следовательно, диагноз СЧНкА может быть поставлен сразу во младенчестве как часть дифференциально-диагностического обследования .

Распространена недостаточная вирилизация в пубертатный период, включая гинекомастию и недостаточное развитие волос на теле . Фаллическая структура варьируется от полового члена с различной степенью уменьшения размера и гипоспадией до слегка увеличенного клитора . Вольфианские структуры (эпидидимиды, семявыносящие протоки и семенные пузырьки), как правило, частично или полностью развиты . Простата, как правило, недоразвита . Были зарегистрированные случаи наличия у пациента мюллеровых производных структур .

Гонады у людей с СЧНкА являются яичками, независимо от фенотипа ; на эмбриональной стадии развития яички образуются в андроген-независимом процессе, который происходит из-за влияния гена SRY на Y-хромосоме . Крипторхизм является распространенным явлением , и несет с собой 50% риск развития злокачественных опухолей зародышевых клеток . Если яички расположены внутриутробно, все же может существовать значительный риск развития злокачественных клеток, но ещё не было опубликовано исследований, которые бы позволили оценить этот риск .

Преимущественно мужские фенотипы различаются по степени недомаскулинизации гениталий и включают микропенис, chordee, bifidscrotum и / или псевдовагинальную перинеоскротальную гипоспадию . Импотенция может быть довольно распространенной, в зависимости от фенотипических особенностей; в одном исследовании из 15 мужчин с СЧНкА, 80% опрошенных указали, что у них была некоторая степень импотенции . Преимущественно женские фенотипы включают разную степень слияния половых губ и клиторомегалию . Фенотипы с промежуточными состояниями включают фаллические структуры, которые является промежуточными между клитором и пенисом, и одно отверстие, которое соединяется как с мочеиспускательным каналом, так и с влагалищем (то есть с урогенитальным синусом) . При рождении, возможно, не удастся сразу же дифференцировать внешние гениталии людей с СЧНкА как мужские или женские , хотя большинство людей с СЧНкА воспитывают как мужчин .

Учитывая широкое разнообразие фенотипов, связанных с СЧНкА, диагноз часто уточняется путем оценки маскулинизации гениталий при помощи шкалы Куигли .

• Степень 2, самая легкая форма СЧНкА, характеризуется преимущественно мужским фенотипом, который характеризуется незначительными признаками нечувствительности к андрогенам, такими как изолированная гипоспадия . Гипоспадия может проявляться с частично сформированным каналом от отверстия уретры до головки . До недавнего времени считалось, что изолированный микропенис не является проявлением СЧНкА . Однако, в 2010 году были зарегистрированы два случая СЧНкА с изолированным микропенисом .
• Степень 3, наиболее распространенная фенотипическая форма СЧНкА , характеризуется преимущественно мужским фенотипом, который более выражен в недостаточной степени маскулинизации и обычно проявляется микропенисом и псевдовагинальной перинеоскротальной гипоспадией с bifidscrotum .
• 4-й класс представлен неоднозначным фенотипом, включая фаллическую структуру, которая является промежуточной между клитором и пенисом . Мочеиспускательный канал обычно открывается в общий канал с влагалищем (то есть с урогенитальным синусом) .
• Степень 5, форма СЧНкА с наибольшей степенью нечувствительности к андрогенам, имеет преимущественно женский фенотип, включая отдельные уретральные и вагинальные отверстия, но также демонстрирует признаки легкой маскулинизации, включая легкую клиторомегалию и / или частичное слияние губ .

Раньше ошибочно считалось, что люди с СЧНкА всегда бесплодны. Однако, опубликован как минимум один отчет о случаях СЧНкА с описанием фертильных мужчин, которые соответствуют критериям СЧНкА 2 степени (микропенис, гипоспадия полового члена и гинекомастия) .

Сопутствующее заболевание

Все формы андрогенной нечувствительности связаны с бесплодием, хотя были зарегистрированы исключения как для легкой, так и для частичной форм .

СЧНкА связан с 50% риском злокачественных новообразований половых клеток, когда яички не опущены . Если яички расположены внутриутробно, все же может существовать значительный риск развития злокачественных клеток . Некоторые мужчины с СЧНкА могут испытывать сексуальную дисфункцию, включая импотенцию . Несколько АР мутаций, которые вызывают СЧНкА, также связаны с раком простаты и молочной железы .

Гипоплазия влагалища, относительно частое явление при СПНкА и некоторых формах СЧНкА , связана с сексуальными трудностями, включая трудности с проникновением во влагалище и диспареунию .

Есть признаки того, что люди с интерсекс-состоянием могут быть более склонны к психологическим трудностям, по крайней мере, частично из-за родительских взглядов и поведения . Профилактическое долгосрочное психологическое консультирование для родителей, а также для затронутых лиц должно быть начато во время диагностики. Более поздние исследования, основанные на опросах людей с интерсекс-вариациями, указывают на необходимость большей защиты семьи от вмешательства и большей поддержки семьи .

Считается, что продолжительность жизни не зависит от СНкА .

Лечение

Лечение СЧНкА в настоящее время ограничивается симптоматическим лечение; методы для исправления неправильного белка рецептора андрогена, который является результатом мутации гена АР, в настоящее время недоступны. Области лечения включают выбор пола, генитопластику, гонадэктомию в связи с риском опухоли, заместительную гормональную терапию и генетическое и психологическое консультирование. По-прежнему часто проводятся несогласованные с пациентом хирургические вмешательства, однако увеличивается количество свидетельств появления психологических травм от таких действий .

Выбор пола

Решение о том, воспитывать ли человека с СЧНкА в качестве мальчика или девочки, может быть не очевидным; 3 и 4 стадии, в частности, обладают фенотипом, который может быть трудно классифицировать как преимущественно мужской или женский, а некоторые стадии будут неспособны к вирилизации в период полового созревания . Родители таких новорожденного должны избегать поспешно сделанного гендерного выбора . В старых руководствах не рекомендуется ждать, пока ребенок сможет принять решение самостоятельно . Считалось, что ключевые значение, связанные с выбором пола имеет вид гениталий , степень, в которой ребенок может вирилизироваться в период полового созревания , возможные варианты хирургии и сексуальную функцию гениталий после проведения операций , сложность генитопластики , потенциал фертильности , и прогнозируемая гендерная идентичность ребенка . Однако, в последнее время медицинское сообщество считает необходимым учитывать интересы самих интерсекс -людей .

На психосексуальное развитие влияют многие факторы, в том числе время, количество и тип воздействия андрогенов, функциональность рецепторов и окружающая среда, и поэтому их трудно предсказать . Гендерная идентичность начинает развиваться в возрасте до 3 лет , хотя самый ранний возраст, в котором она может быть надежно оценена, еще не определен . Приблизительно 25% людей с СЧНкА недовольны назначенным им полом, независимо от того, воспитывались ли они как мужчины или женщины . В одном исследовании сообщается, что людей с кариотипом 46,XY, родившиеся с микропенисом и без гипоспадии, лучше воспитывать как мужчин, однако есть зафиксированные случаи успешного выбора для таких людей женского пола . Исследования с участием более промежуточных фенотипических форм СЧНкА менее однозначны . Известно, что гомосексуальность (по отношению к назначенному полу) и гендерная дисфория чаще встречаются у людей с СЧНкА. Если ребенок действительно выражает гендерную дисфорию, следует обратиться к психологу, имеющему опыт ведения интерсекс-пациентов . Если чувство гендерной дисфории сохраняется, следует приступить к смене пола .

Способность к вирилизации можно оценить путем измерения ответа на экзогенные андрогены; в некоторых исследованиях измеряли рост фаллоса в ответ на экзогенный тестостерон или дигидротестостерон , в то время как в других исследованиях измеряли изменение связывающего половые гормоны глобулина в ответ на искусственный андроген станозолол для оценки чувствительности к андрогенам . Некоторые эксперты предупреждают, что еще предстоит доказать, что хороший ответ на экзогенные андрогены у новорожденных является хорошим предиктором андрогенного ответа в период полового созревания . Если мутация в гене АР обнаружена, важно определить, является ли мутация наследственной или de novo (то есть соматической мутацией); определенное количество андрогенного рецептора wild-type будет присутствовать в случаях соматической мутации, которая может вызывать вирилизацию в период полового созревания . Исследование фибробластов кожи половых органов и тест на стимуляцию хорионическим гонадотропином (ХГЧ) у человека также могут предоставить информацию, полезную для оценки способности к вирилизации.

Генитопластика

Генитопластика, в отличие от выбора пола, может быть необратимой , и нет никаких гарантий, что гендерная идентичность взрослых будет совпадать с назначением полом, несмотря на хирургические вмешательства и операции на гениталиях. За последние несколько десятилетий профессионалы, группы самопомощи и интерсекс-люди представили различные мнения по поводу необходимости генитопластики . Необходимо учитывать, какие условия оправдывают генитопластику, степень и тип генитопластики, которую следует применять, когда следует проводить генитопластику, и каковы должны быть цели генитопластики . Сам по себе выбор пола не обозначает необходимость немедленной генитопластики; в некоторых случаях хирургическое вмешательство может быть отложено, чтобы позволить ребенку достичь возраста и зрелости, достаточных для участия в таких решениях . Некоторые исследования предполагают, что ранние операции все еще могут давать удовлетворительные результаты , в то время как другие показывают, что это маловероятно . Даже операции, которые планируются как одноразовая процедуры, часто приводят к необходимости дополнительных операций в последующем . Рубцы и потеря тканей в результате повторных хирургических процедур вызывают особую озабоченность в связи с предполагаемым негативным влиянием на сексуальную жизнь человека .

Хотя считается, что феминизирующая генитопластика, как правило, проще для достижения приемлемого результата и приводит к меньшим урологическим трудностям , нет никаких доказательств того, что такая генитопластика приводит к лучшему психосоциальному результату . В одном исследовании лица с СЧНкА 3-й стадии, которые были воспитаны мужчинами, оценивали свой образ тела и сексуальную функцию так же, как и те, кто были воспитаны женщинами, даже при том, что у них чаще были гениталии, которые были аномальными по размеру и внешнему виду; более половины участников мужского пола имели длину вытянутого полового члена, которая была ниже в 2,5 раза чем средней показатель, в то время как только 6% участников женского пола имели укороченное влагалище в зрелом возрасте, а участвующие врачи дали более низкую оценку результатам маскулинизирующей генитопластики, чем феминизирующей. Участники мужского и женского пола назвали свои гениталии главным фактором, способствующим их неудовлетворенности своим телом. В двух более крупных исследованиях общим предиктором смены пола была стигматизация, связанная с наличием интерсекс -черт.

Результат маскулинизирующей генитопластики зависит от количества эректильной ткани и степени гипоспадии . Процедуры включают коррекцию искривления полового члена и хорды, реконструкцию мочеиспускательного канала, коррекцию гипоспадии, орхидопексию и удаление остатков мюллеровых протоков , чтобы предотвратить инфекции и недержание . В случаях успешной неофаллопластики во взрослом возрасте, может быть вставлен эректильный протез, хотя это имеет высокий риск к развитию осложнений . Могут потребоваться дополнительные операции для коррекции послеоперационных осложнений, таких как стеноз анастомоза между нативной уретрой и трансплантатом, уретральные свищи и др . Успешная маскулинизирующая генитопластика, проводимая у пациентов с СЧНкА 3 стадии, часто требует многократных операций .

Если феминизирующая генитопластика выполняется в младенчестве, в период полового созревания необходимы дополнительные операции . Процедуры включают уменьшение клитора, лабиапластику , восстановление общего урогенитального синуса, вагинопластику и расширение влагалища нехирургическими методами . Операция по уменьшению клитора сопряжена с риском некроза , а также с риском нарушения половой функции гениталий и, следовательно, не должна проводиться при менее выраженной клиторомегалии . Клиторальная хирургия должна быть сосредоточена на функции, а не на внешнем виде, с осторожностью, чтобы сохранить эректильную функцию и иннервацию клитора . Если СЧНкА представляет общий урогенитальный синус, Американская академия педиатрии в настоящее время рекомендует проводить операцию по отделению мочеиспускательного канала от влагалища в раннем возрасте . Как и в случае с СПНкА , расширение влагалища с использованием нехирургическим методов должно быть рассматриваться как более приоритетный метод по сравнению с хирургическими методами создания неовлагалища, при этом, какой бы метод не был выбран, он не должен выполняться до наступления половой зрелости . Осложнения феминизирующей генитопластики могут включать стеноз влагалища, стеноз мочевого прохода, вагинально-уретральный свищ, травмы мочевыводящих путей и повторную клиторомегалию . Успешная феминизирующая генитопластика, проводимая на людях с СЧНкА 3 степени, часто требует многократных операций, хотя для успешной маскулинизирующей генитопластики обычно требуется больше операций .

Для создания неовлагалища, было разработано множество методов, поскольку ни один из них не является идеальным . Хирургическое вмешательство следует рассматривать только после того, как нехирургические методы не дали удовлетворительного результата . Неовагинопластика может быть выполнена с использованием кожных трансплантатов, сегмента кишечника, подвздошной кишки, брюшины , слизистой оболочки щеки, амниона или твёрдой мозговой оболочки . Успех таких методов должен определяться сексуальной функцией, а не только длиной влагалища, как это делалось в прошлом . Использование сегментов подвздошной кишки или слепой кишки может быть проблематичным из-за более короткой брыжейки , что может вызвать стеноз . Неовагина из сигмовидной ободочной кишки считается самосмазывающейся, без избыточного выделения слизи, по сравнению с неовагиной из тонкой кишки . Вагинопластика может привести к образованию рубцов, что требует дополнительных операций для исправления. Бужирование необходимо в послеоперационном периоде для предотвращения образования рубцов . Другие осложнения включают травмы мочевого пузыря и кишечника . Необходимы ежегодные осмотры, так как неовагинопластика несет в себе риск развития карциномы , хотя рак неовагины встречается редко . До полового созревания не следует проводить ни неовагинопластику, ни расширение влагалища .

Гонадэктомия

При СЧНкА, в случае когда присутствует крипторхизм, советуют проводить гонадэктомию из-за высокого (50%) риска злокачественных заболеваний половых клеток . Риск малигнизации, когда яички расположены в мошонке, неизвестен; текущая рекомендация состоит в том, чтобы сделать биопсию яичек в период полового созревания, а в последующем регулярно обследоваться. Заместительная гормональная терапия необходима после гонадэктомии и должна изменяться с течением времени для воспроизведения уровней гормонов, естественным образом присутствующих в организме на различных стадиях полового созревания . Искусственно вызванное половое созревание приводит к такому же, нормальному развитию вторичных половых признаков, скачка роста и накоплению минералов в костях . Женщины с СЧНкА могут иметь тенденцию к дефициту минерализации костей, хотя считается, что это явление распространено меньше, чем обычно при СПНкА . Метод лечения как и при СПНкА .

Гормональная заместительная терапия

Для лечения недостаточной вирилизации у некоторых , но не у всех мужчин с СЧНкА, используется тестостерон, несмотря на наличие надфизиологического уровня тестостерона на начало лечения . Варианты лечения включают трансдермальные гели или пластыри, пероральный или инъекционный , другие инъецируемые сложные эфиры тестостерона, гранулы тестостерона или buccal testosterone systems . Для достижения желаемого физиологического эффекта могут потребоваться супрафизиологические дозы , которых трудно достичь с помощью препаратов инъекционного тестостерона. Добавление экзогенного тестостерона у мужчин без СЧНкА может вызывать различные нежелательные побочные эффекты, включая гипертрофию предстательной железы , полицитемию , гинекомастию , алопецию , акне и подавление гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, что приводит к уменьшению количества гонадотропинов (то есть лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующий гормон ) и сперматогенный дефект . Эти эффекты могут вообще не проявляться у мужчин с СНкА или могут проявляться только при значительно более высокой концентрации тестостерона, в зависимости от степени нечувствительности к андрогенам . Те, кто проходит терапию высокими дозами андрогенов, должны наблюдаться у врачей на предмет безопасности и эффективности лечения, включая регулярные обследования молочной железы и простаты . У некоторых людей с СЧНкА достаточно высокое количество сперматозоидов для того, чтобы стать биологическим родителем. Был опубликован по крайней мере, один отчет о случаях заболевания с описанием фертильных мужчин, которые соответствуют критериям СЧНкА 2 степени ( микропенис , гипоспадия и гинекомастия ) . Был опубликован по крайней мере один отчет о случаях заболевания, в котором документируется эффективность лечения низкого количества сперматозоидов тамоксифеном у людей с СЧНкА . В нескольких публикациях указывалось, что лечение тестостероном может скорректировать низкое количество сперматозоидов у мужчин с СЛНкА .

Психологическая помощь

В зависимости от фенотипических особенностей, импотенция и другие сексуальные проблемы, такие как анэякуляция или сексуальные дисфункции, могут быть довольно частыми среди людей с СЧНкА , но не обязательно указывают на низкое либидо . Группы поддержки для людей с СЧНкА могут помочь таким людям, создав более комфортную обстановку для обсуждения такого рода проблем . Некоторые люди с СЧНкА могут стараться избегать интимных отношений из-за страха отторжения; индивидуальная терапия может помочь некоторым преодолеть социальную тревогу и восстановить фокус на межличностных отношениях, а не только на сексуальной функции .

Общество

Sentencia SU-337/99

В постановлении SU-337/99 от 12 мая 1999 года Европейский суд изменил ранее принятое решение об информированном согласии на операции на половых органах у детей. Суд вынес решение по делу восьмилетнего ребёнка с неопределенными гениталиями и синдромом нечувствительности к андрогенам , воспитанного девочкой. Врачи рекомендовали феминизирующие операции, включая гонадэктомию, вагинопластику и клиторопластику до наступления половой зрелости, но больница не стала работать без согласия Колумбийского института семейного благополучия и Управления общественных адвокатов. Мать возбудила дело против Института и Управления общественных адвокатов, стремясь предоставить альтернативное согласие. Мать утверждала, что «способность принимать решения наступит слишком поздно и помешает нормальному психологическому, физическому и социальному развитию ребенка» .

Суд отклонил иск матери. Это поставило под сомнение срочность дела, аргументированную медицинскими работниками. Защитники гражданских прав и меньшинство врачей высказались за отсрочку лечения из-за отсутствия доказательств и необратимого характера предлагаемых вмешательств. Суд отметил, что сторонников хирургических вмешательств было больше, чем противников, альтернативы хирургии были не совсем выполнимыми, и качество операций улучшилось, «делая менее вероятным, что сексуальная чувствительность будет разрушена; и медицинское сообщество улучшало общение с родителями» . Тем не менее, некоторые врачи отказались отвечать на критику хирургии, в то время как другие сомневались в таком хирургическом подходе.

Суд установил, что конституционная защита права на свободное развитие личности означает, что автономия ребёнка увеличивается с возрастом, включая развитие гендерной идентичности и телесной осведомленности . Суд постановил, что операции на половых органах не должны проводиться у детей старше пяти лет. Было установлено, что многопрофильные команды должны оценивать потребности детей в каждом отдельном случае .

(Ныне несуществующее) Intersex Society of North America заявило, что «решение суда существенно ограничивают способность родителей и врачей прибегать к операциям при рождении детей с неопределенными гениталиями» .

Известные люди

• Исходя из описаний, римский софист и философ Фаворин имел СЧНкА
• Тони Бриффа , австралийский политик
• Шон Сайфа Уолл , американский интерсекс-активист
• Смол Люк , гонконгская интерсекс-активистка
• Элиана Рубашкин , новозеландская правозащитница родом из Колумбии
• Аник Сони , британский интерсекс-активист

См. также

• Синдром нечувствительности к андрогенам
• Интерсекс
• Андрогены
• Тестостерон

Примечания

Медицина