Interested Article - Ферроптоз

cathleen
  • 2020-08-05
  • 1

Ферропто́з ( англ. ferroptosis ) — тип программируемой окислительной некротической гибели клетки , характерной особенностью которого является железо-зависимое перекисное окисление липидов . Ферроптоз известен у раковых клеток и фибробластов млекопитающих .

Ферроптоз был открыт при селективных индукторов гибели , мутантных по Ras . Было обнаружено, что индуцирует гибель клеток по новому механизму, связанному с клеточными хранилищами железа, а повышенная экспрессия онкогена делает клетки более подверженными этому механизму гибели .

Молекулярные механизмы и функции

Ферроптоз могут запускать структурно разнообразные малые молекулы (например, эрастин, сульфасалазин и RSL3). По морфологическим, биохимическим и генетическим особенностям ферроптоз отличается от апоптоза , аутофагии и других форм программируемого некроза. Для него характерны такие морфологические изменения как уменьшенные размеры митохондрий с конденсированными плотными внутренними мембранами , уменьшение и даже исчезновение митохондриальных крист , а также разрывы . Ферроптоз можно предотвратить при помощи липофильных антиоксидантов , например, и витамина Е , а также хелатов железа, таких как , но не хорошо известных малых молекул, ингибирующих апоптоз, некроз и аутофагию; по этой причине ферроптоз выделяют как отдельную форму гибели клетки .

Эрастин блокирует X C −Cys/Glu антипортер , который обменивает внеклеточный L- цистин на внутриклеточный L- глутамат . Решающее значение для ферроптоза имеет внеклеточный метаболизм железа, за что этот тип клеточной гибели и получил своё название. Считается, что ключевыми двигателями ферроптоза являются активные формы кислорода (АФК), однако образующиеся в ходе реакций типа Фентона , а не при работе митохондриальной электрон-транспортной цепи . Главный внутриклеточный ингибитор ферроптоза — глутатионпероксидаза 4 (GPX4), и её активность зависит от уровня глутатиона (GSH), в состав которого входит цистин (поэтому при блокировании X C −Cys/Glu антипортер синтез глутатиона невозможен). По этой причине нехватка GSH приводит к инактивации GPX4, в результате чего наступает перекисное окисление липидов , опосредованное АФК, и смерть клетки . Клетки, в которых GPX4 была нокаутирована , погибают ферроптозом .

Недавно было показано, что ферроптоз служит одним из механизмов, посредством которых белок-супрессор опухолей p53 поддерживает гомеостаз в организме в стрессовых условиях . Недавние исследования показали важность ферроптоза для поддержания гомеостаза в Т-клеточной части иммунной системы .

Недавно было установлено, что в условиях аминокислотного голодания такие факторы плазмы крови , как переносящий железо белок трансферрин и аминокислота глутамин , индуцируют ферроптоз. Как оказалось, ключевую роль в этом играли поверхностные клеточные и метаболический путь утилизации глутамина — .

Последние исследования показали, что нокаут гена цистеинил-тРНК-синтетазы ингибирует ферроптоз, вызванный обработкой клеток эрастином .

Клиническое значение

Сорафениб

Хелатирование железа блокирует гибель клеток, индуцированную глутаматом (который блокирует поступление цистина в клетку ) или АФК (следовательно, такую гибель клеток можно считать ферроптозом). Поэтому железозависимую гибель нейронов можно остановить металлопротеин -аттенуирующими соединениями (например, ) и хелаторами железа (например, дефероксамином). Это может иметь важное значение для лечения нейродегенеративных заболеваний . Например, зилеутон, ингибитор липоксигеназы-5, блокирует ферроптоз и, возможно, сможет в будущем применяться для борьбы с нейродегенеративными расстройствами .

Ферроптоз представляет собой важную потенциальную мишень для различных противораковых препаратов . Например, сорафениб , ингибитор онкогенных киназ , может индуцировать ферроптоз в клетках гепатоцеллюлярной карциномы .

Как говорилось выше, глутаминолиз может участвовать в запуске ферроптоза. Предполагается, что ингибирование глутаминолиза может уменьшить повреждения сердца при ишемии - .

Источники

  1. ↑ Dixon S. J. , Stockwell B. R. (англ.) // Nature chemical biology. — 2014. — Vol. 10, no. 1 . — P. 9—17. — doi : . — . [ ]
  2. ↑ Conrad M., Angeli J. P. F., Vandenabeele P., Stockwell B. R. Regulated necrosis: disease relevance and therapeutic opportunities (англ.) // Nature Reviews Drug Discovery . — 2016. — Vol. 15 . — P. 348-366 . — doi : .
  3. Xie Y. , Hou W. , Song X. , Yu Y. , Huang J. , Sun X. , Kang R. , Tang D. (англ.) // Cell death and differentiation. — 2016. — Vol. 23, no. 3 . — P. 369—379. — doi : . — . [ ]
  4. ↑ Vanden Berghe T. , Linkermann A. , Jouan-Lanhouet S. , Walczak H. , Vandenabeele P. (англ.) // Nature reviews. Molecular cell biology. — 2014. — Vol. 15, no. 2 . — P. 135—147. — doi : . — . [ ]
  5. Yang W. S. , Stockwell B. R. (англ.) // Trends in cell biology. — 2015. — doi : . — . [ ]
  6. Friedmann Angeli J. P. , Schneider M. , Proneth B. , Tyurina Y. Y. , Tyurin V. A. , Hammond V. J. , Herbach N. , Aichler M. , Walch A. , Eggenhofer E. , Basavarajappa D. , Rådmark O. , Kobayashi S. , Seibt T. , Beck H. , Neff F. , Esposito I. , Wanke R. , Förster H. , Yefremova O. , Heinrichmeyer M. , Bornkamm G. W. , Geissler E. K. , Thomas S. B. , Stockwell B. R. , O'Donnell V. B. , Kagan V. E. , Schick J. A. , Conrad M. (англ.) // Nature cell biology. — 2014. — Vol. 16, no. 12 . — P. 1180—1191. — doi : . — . [ ]
  7. Galluzzi L. , Bravo-San Pedro J. M. , Kroemer G. (англ.) // Cell death and differentiation. — 2015. — Vol. 22, no. 8 . — P. 1237—1238. — doi : . — . [ ]
  8. Jiang L. , Kon N. , Li T. , Wang S. J. , Su T. , Hibshoosh H. , Baer R. , Gu W. (англ.) // Nature. — 2015. — Vol. 520, no. 7545 . — P. 57—62. — doi : . — . [ ]
  9. Matsushita M. , Freigang S. , Schneider C. , Conrad M. , Bornkamm G. W. , Kopf M. (англ.) // The Journal of experimental medicine. — 2015. — Vol. 212, no. 4 . — P. 555—568. — doi : . — . [ ]
  10. ↑ Gao M. , Monian P. , Quadri N. , Ramasamy R. , Jiang X. (англ.) // Molecular cell. — 2015. — Vol. 59, no. 2 . — P. 298—308. — doi : . — . [ ]
  11. Hayano M. , Yang W. S. , Corn C. K. , Pagano N. C. , Stockwell B. R. (англ.) // Cell death and differentiation. — 2015. — doi : . — . [ ]
  12. Dixon S. J., Lemberg K. M., Lamprecht M. R., Skouta R., Zaitsev E. M., Gleason C. E., Patel D. N., Bauer A. J., Cantley A. M., Yang W. S., Morrison B. 3rd, Stockwell B. R. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death (англ.) // Cell . — 2012. — Vol. 149 . — P. 1060—1072 . — doi : . — .
  13. Liu Y. , Wang W. , Li Y. , Xiao Y. , Cheng J. , Jia J. (англ.) // Biological & pharmaceutical bulletin. — 2015. — Vol. 38, no. 8 . — P. 1234—1239. — doi : . — . [ ]
  14. Toyokuni S. (англ.) // Frontiers in pharmacology. — 2014. — Vol. 5. — P. 200. — doi : . — . [ ]
  15. Lachaier E. , Louandre C. , Godin C. , Saidak Z. , Baert M. , Diouf M. , Chauffert B. , Galmiche A. (англ.) // Anticancer research. — 2014. — Vol. 34, no. 11 . — P. 6417—6422. — . [ ]

Литература

  • Lachaier E. , Louandre C. , Ezzoukhry Z. , Godin C. , Mazière J. C. , Chauffert B. , Galmiche A. (фр.) // Medecine sciences : M/S. — 2014. — Vol. 30, n o 8-9 . — P. 779—783. — doi : . — . [ ]
Источник —

cathleen
  • 2020-08-05
  • 1
  • Tags:

Same as Ферроптоз

The title for the last searches