Натамици́н (пимарицин, торговое наименование: «Пимафуцин») — противогрибковый препарат (антимикотик). Используется для лечения и профилактики неинвазивного кандидоза кишечника, инфекций кожи и слизистых оболочек , вызванных Candida или другими чувствительными дрожжевыми , дрожжеподобными грибами или (баланопоститы, отомикозы).

Также используется в качестве консерванта в пищевой промышленности как пищевая добавка E235 .

Всасывание натамицина с кожи и слизистых оболочек (включая слизистые оболочки ЖКТ) не происходит, поэтому он не применяется для лечения системного кандидоза.

Натамицин был открыт в 1955 году и одобрен для медицинского применения в Соединённых Штатах в 1978 году . С 2012 года натамицин включён в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов .

История

Натамицин был впервые выделен в 1955 году из ферментационного бульона культуры клеток . Первоначально он был назван пимарицином в честь Питермарицбурга , где был приобретён Streptomyces natalensis . Позже пимарицин был переименован после того, как Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) обязала антибиотики, продуцируемые Streptomyces , оканчиваться на –мицин. Название натамицин было выбрано в связи с названием вида natalensis .

Применение

Медицина

Натамицин используется для лечения грибковых инфекций, включая Candida , Aspergillus , , Fusarium и Penicillium . Применяется местно в виде крема , глазных капель или (при инфекциях полости рта) в виде пастилки. Натамицин показывает незначительную абсорбцию в организме при введении этими способами. При приёме внутрь практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта, что делает его неподходящим для системных инфекций . Пастилки с натамицином также назначают для лечения дрожжевых инфекций и молочницы полости рта .

Пищевая промышленность

Натамицин одобрен как безопасная пищевая добавка с номером Е235 регулирующими пищевыми агентствами более чем в 150 странах мира . На всей территории Европейского Союза он одобрен только в качестве поверхностного консерванта для некоторых сыров и вяленых колбасных изделий.

Натамицин десятилетиями использовался в пищевой промышленности в качестве барьера для роста грибков в молочных продуктах и других продуктах питания. Натамицин имеет несколько преимуществ по сравнению с другими пищевыми консервантами , поскольку он имеет нейтральное вкусовое воздействие и меньшую зависимость от pH Его можно наносить различными способами: в виде водной суспензии (например, смешанной с рассолом ), которую распыляют на продукт или в которую погружают продукт, или в виде порошка (вместе с агентом, препятствующим слеживанию, таким как целлюлоза ), посыпанным на продукт или смешанным с ним.

Хотя в настоящее время натамицин не одобрен для использования в мясных продуктах в Соединённых Штатах, в некоторых странах разрешено наносить натамицин на поверхность сухих и ферментированных колбас , чтобы предотвратить рост плесени на оболочке. Кроме того, натамицин одобрен для использования в различных молочных продуктах в Соединённых Штатах. В частности, натамицин обычно используется в таких продуктах, как сливочные сыры , творог , сметана , йогурт , тёртые сыры, сырные ломтики и упакованные салатные смеси. Одной из причин, по которой производители продуктов питания используют натамицин, является замена консерванта сорбиновой кислоты .

Безопасность

Натамицин не обладает острой токсичностью. В исследованиях на животных самый низкий уровень LD ₅₀ составлял 2,5-4,5 г/кг массы тела животного. У крыс LD ₅₀ составляет ≥2300 мг/кг, а дозы 500 мг/кг/день в течение 2 лет не вызывали заметных различий в выживаемости, росте или частоте опухолей. Метаболиты натамицина также не обладают токсичностью. Продукты распада натамицина при различных условиях хранения могут иметь более низкий LD ₅₀ , чем натамицин, но во всех случаях цифры довольно высоки. У людей доза 500 мг/кг/день, повторяемая в течение нескольких дней, вызывала тошноту , рвоту и диарею .

Нет доказательств того, что натамицин, как на фармакологических уровнях, так и на уровнях, встречающихся в качестве пищевой добавки, может нанести вред нормальной кишечной флоре, но окончательные исследования могут быть недоступны. Однако у некоторых людей может проявляться аллергия на натамицин.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) считает натамицин « общепризнанным безопасным » (GRAS) в качестве пищевой добавки Е235 . Натамицин указан в Постановлении Комиссии (ЕС) № 231/2012 в качестве разрешённой безопасной пищевой добавки и отнесён к категории «Добавки, отличные от красителей и подсластителей» . Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов (EFSA) в 2009 году сочла предлагаемые уровни использования и потребления натамицина безопасными для человеческого здоровья, однако не смогло установить допустимое суточное потребление (ДСП) из-за сложности интерпретации данных на животных . По данным Объединённого экспертного комитета ФАО/ВОЗ по пищевым добавкам (JECFA), ДСП натамицина составляет 0,3 мг/кг массы тела, установленного в 1976 году .

Механизм действия

Натамицин ингибирует рост грибов путём специфического связывания с эргостеролом , присутствующим в мембранах грибковых клеток. Натамицин ингибирует белки , переносящие аминокислоты и глюкозу , что приводит к потере транспорта питательных веществ через плазматическую мембрану . Хотя это связывание является обратимым, связывание эргостерола действует как универсальный механизм ингибирования грибков, позволяя натамицину воздействовать на различные грибковые патогены от дрожжей Saccharomyces до плесневых грибов Aspergillus . Натамицин является уникальным среди родственных противогрибковых средств именно потому, что он непосредственно не вызывает проницаемости мембран . Считается, что структурно родственные антибиотики с аналогичными связывающими свойствами продуцируют гидрофильные каналы, которые обеспечивают утечку ионов калия и натрия из клетки .

Натамицин обладает очень низкой растворимостью в воде; однако натамицин эффективен при очень низких концентрациях. Его минимальная ингибирующая концентрация составляет менее 10 частей на миллион для большинства форм.

Биохимия

Натамицин продуцируется в качестве вторичного метаболита некоторыми видами Streptomyces : , , и . Структурно его ядро представляет собой макролид , содержащий полиеновый сегмент с присоединёнными группами карбоновой кислоты и микозамина. Как и в случае с другими полиеновыми антимикотиками , биосинтез начинается с серии модулей поликетидсинтазы , за которыми следуют дополнительные ферментативные процессы для окисления и присоединения заместителей .

Натамицин производится в промышленных масштабах путём ферментации различных штаммов Streptomyces , включая S. chattanoogensis L10 .

Примечания

Ссылки

• / Справочник лекарств РЛС