Interested Article - 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза

delana
  • 2021-03-04
  • 1

гидроксиметилглютарил-CoA редуктаза (NADPH-зависимая)
Обозначения
CAS
UniProt
Другие данные
Шифр КФ
?
гидроксиметилглютарил-CoA редуктаза (NADH-зависимая)
Обозначения
CAS
UniProt
Другие данные
Шифр КФ
?

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза ( англ. HMG-CoA reductase, 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase, HMGR ) — фермент ( КФ от 26 мая 2011 на Wayback Machine ), катализирующий синтез мевалоновой кислоты , лимитирующую стадию метаболического пути синтеза холестерина и других изопреноидов . Данный фермент является мишенью лекарств, снижающих уровень холестерина ( статинов ). Редуктаза гидроксиметилглютарил кофермента А заякорена в мембранах эндоплазматического ретикулума и имеет семь трансмембранных доменов , активный центр располагается на длинном С-концевом домене, со стороны цитозоля . По некоторым данным, фермент содержит восемь трансмембранных доменов.

Шифр фермента для NAPDH-зависимого фермента КФ от 26 мая 2011 на Wayback Machine и КФ от 26 мая 2011 на Wayback Machine для NADH-зависимого.

У человека ген HMGR располагается на длинном плече пятой хромосомы (5q13.3-14). Соответствующие ферменты животных, растений и бактерий выполняют сходную функцию.

Реакция

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза катализирует реакцию превращения в мевалоновую кислоту :

Ингибиторы

Лекарства

Лекарственные препараты , ингибирующие 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазу, называют статинами (гиполипидемическими препаратами). Статины используют для снижения уровня холестерина в крови, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, а также для терапии аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит в сочетании с умеренными дозами болезньмодифицирующих препаратов).

Коммерчески доступны следующие статины : розувастатин (CRESTOR), ловастатин (Mevacor), аторвастатин (Lipitor), (Pravachol), (Lescol), (Livalo) и симвастатин (Zocor). Экстракт красных рисовых дрожжей содержит несколько природных статинов, снижающих уровни холестерина - монаколины. Наиболее известен — ловастатин (торговая марка мевакор)

Лекарственный препарат выторин содержит симвастатин и эзетимиб и обладает двумя эффектами — снижение и синтеза холестерина, и всасывания холестерина в кишечнике.

Гормоны

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза активна при высоком уровне глюкозы в крови. Ферменты инсулин и глюкагон поддерживают гомеостаз глюкозы в крови, и, таким образом, опосредованно контролируют активность HMGR. Снижение активности фермента вызывается АМР-зависимой протеинкиназой , чувствительной к уровню АМР и лептина .

Значение

HMG-CoA редуктаза является трансмембранным белком и катализирует ключевую стадию в синтезе мевалоновой кислоты, которая является предшественником стеролов, изопреноидов и других липидов. У человека HMG-CoA редуктаза катализирует ключевую стадию синтеза холестерина и представляет является основной мишенью лекарственных препаратов, снижающих уровень холестерина.

Гидроксиметилглютарил-СоА редуктаза не только участвует в синтезе холестерина, но и обладает также другими эффектами. Показаны противовоспалительные эффекты статинов , которые, по-видимому, являются ограничивают синтез изопреноидов, необходимых для воспалительных процессов. Показано, что блокирование синтеза изопреноидов статинами благотворно влияет на протекание рассеянного склероза (воспалительное аутоиммунное заболевание) на мышиных моделях.

HMG-CoA редуктаза является также важным ферментом в биологии развития. Ингибирование её активности привоидит к нарушениям морфологическим дефектам у zebrafish .

Регуляция

Комплекс гидроксиметилглютарил-кофермент А редуктазы с субстратом , синим обозначена HMG-CoA редуктаза, красным гидроксиметилглютарил-кофермент А, зеленым —

Регуляция фермента осуществляется на разных стадиях: транскрипция , трансляция , деградация , фосфорилирование .

Транскрипция

гена редуктазы усиливается ( англ. , sterol regulatory element binding protein ). SREBP связывается с ( англ. SRE ), который находится на 5'-конце гена редуктазы. Когда неактивен, он связан с эндоплазматическим ретикулумом или с ядерной мембраной . Когда уровень холестерина снижается, SREBP диссоциирует от мембраны путём протеолиза и переносится в ядро клетки, где связывается с SRE и усиливает транскрипцию. При повышении уровня холестерина, протеолитическое отщепление SREBP от мембран прекращается, а белки в ядре подвергаются деградации.

Трансляция

Трансляция мРНК ингибируется производным мевалоновой кислоты , возможно, фарнезолом.

Деградация редуктазы

Повышение уровня стеролов усиливает деградацию редуктазы на эндоплазматическом ретикулуме, а также её протеолиз. Спирали 2-6 трансмембранного домена редуктазы HMG-CoA улавливают повышение концентрации холестерина, что приводит к открытию остатка лизина-248, который далее убиквитинилируется лигазой Е3 и служит сигналом для протеолиза.

Фосфорилирование

Краткосрочное ингибирование HMG-CoA редуктазы достигается путём фосфорилирования (по остатку серина 872, у человека). Редуктаза HMG-CoA фосфорилируется и инактивируется АМР-зависимой протеинкиназой, которая фосфорилирует и инактивирует , лимитирующую биосинтез жирных кислот. Оба пути использования ацетил-СоА для синтеза липидов инактивируются при уменьшении запасов энергии и повышении концентрации АМР.

Показано, что LKB1 является киназой АМР киназы, которая принимает участие в передаче сигнала с участием и кальмодулина . Этот путь передает сигнал от лептина , адипонектина и других сигнальных молекул.

Примечания

  1. Roitelman J., Olender E.H., Bar-Nun S., Dunn W.A., Simoni R.D. Immunological evidence for eight spans in the membrane domain of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase: implications for enzyme degradation in the endoplasmic reticulum (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1992. — June ( vol. 117 , no. 5 ). — P. 959—973 . — doi : . — . — PMC .
  2. Lindgren V., Luskey K.L., Russell D.W., Francke U. Human genes involved in cholesterol metabolism: chromosomal mapping of the loci for the low density lipoprotein receptor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase with cDNA probes (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1985. — December ( vol. 82 , no. 24 ). — P. 8567—8571 . — doi : . — . — PMC .
  3. Farmer J.A. Aggressive lipid therapy in the statin era (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1998. — Vol. 41 , no. 2 . — P. 71—94 . — doi : . — .
  4. Is there a "best" statin drug? (неопр.) // Johns Hopkins Med Lett Health After 50. — 2004. — January ( т. 15 , № 11 ). — С. 4—5 . — .
  5. Lin Y.L., Wang T.H., Lee M.H., Su N.W. Biologically active components and nutraceuticals in the Monascus-fermented rice: a review (англ.) // (англ.) ( : journal. — Springer , 2008. — January ( vol. 77 , no. 5 ). — P. 965—973 . — doi : . — .
  6. Flores N.A. Ezetimibe + simvastatin (Merck/Schering-Plough) (неопр.) // Curr Opin Investig Drugs. — 2004. — September ( т. 5 , № 9 ). — С. 984—992 . — .
  7. Arnaud C., Veillard N.R., Mach F. Cholesterol-independent effects of statins in inflammation, immunomodulation and atherosclerosis (англ.) // Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord : journal. — 2005. — April ( vol. 5 , no. 2 ). — P. 127—134 . — doi : . — .
  8. Sorrentino S., Landmesser U. Nonlipid-lowering effects of statins (неопр.) // Curr Treat Options Cardiovasc Med. — 2005. — December ( т. 7 , № 6 ). — С. 459—466 . — doi : . — .
  9. Stüve O., Youssef S., Steinman L., Zamvil S.S. Statins as potential therapeutic agents in neuroinflammatory disorders (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2003. — June ( vol. 16 , no. 3 ). — P. 393—401 . — doi : . — .
  10. Thorpe J.L., Doitsidou M., Ho S.Y., Raz E., Farber S.A. Germ cell migration in zebrafish is dependent on HMGCoA reductase activity and prenylation (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2004. — February ( vol. 6 , no. 2 ). — P. 295—302 . — doi : . — .
  11. Meigs T.E., Roseman D.S., Simoni R.D. (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 1996. — April ( vol. 271 , no. 14 ). — P. 7916—7922 . — doi : . — . 13 октября 2008 года.
  12. Meigs T.E., Simoni R.D. Farnesol as a regulator of HMG-CoA reductase degradation: characterization and role of farnesyl pyrophosphatase (англ.) // (англ.) ( : journal. — Elsevier , 1997. — September ( vol. 345 , no. 1 ). — P. 1—9 . — doi : . — .
  13. Keller R.K., Zhao Z., Chambers C., Ness G.C. Farnesol is not the nonsterol regulator mediating degradation of HMG-CoA reductase in rat liver (англ.) // (англ.) ( : journal. — Elsevier , 1996. — April ( vol. 328 , no. 2 ). — P. 324—330 . — doi : . — .
  14. Istvan E.S., Palnitkar M., Buchanan S.K., Deisenhofer J. Crystal structure of the catalytic portion of human HMG-CoA reductase: insights into regulation of activity and catalysis (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — March ( vol. 19 , no. 5 ). — P. 819—830 . — doi : . — . — PMC .
  15. Goldstein J.L., Brown M.S. Regulation of the mevalonate pathway (англ.) // Nature. — 1990. — February ( vol. 343 , no. 6257 ). — P. 425—430 . — doi : . — .
  16. ↑ Hardie D.G., Scott J.W., Pan D.A., Hudson E.R. Management of cellular energy by the AMP-activated protein kinase system (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2003. — July ( vol. 546 , no. 1 ). — P. 113—120 . — doi : . — .
  17. Witters L.A., Kemp B.E., Means A.R. Chutes and Ladders: the search for protein kinases that act on AMPK (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2006. — January ( vol. 31 , no. 1 ). — P. 13—6 . — doi : . — .

Внешние ссылки

  • от 4 июля 2017 на Wayback Machine с подробностями регуляции
Источник —

delana
  • 2021-03-04
  • 1
  • Tags:

Same as 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза

The title for the last searches