Interested Article - Кардиолипин

jan
  • 2021-10-07
  • 1

Кардиолипин — фосфолипид , который является важным компонентом внутренней мембраны митохондрий , липидный состав которой включает около 20 % кардиолипина . Кардиолипин во внутренней мембране митохондрий клеток млекопитающих и растительных клеток необходим для функционирования многочисленных ферментов, участвующих в энергетическом обмене. Кардиолипин также встречается в мембранах бактерий.

Происхождение названия «кардиолипин» связано с открытием этого соединения: впервые кардиолипин был выделен из мышечной ткани сердца быка в начале 1940-х годов.

В зарубежной биохимической литературе для кардиолипина используют сокращение «CL».

Структура

Кардиолипин в тканях животных

Кардиолипин представляет собой дифосфатидилглицерол: два фосфатидилглицерола соединены с глицеролом , формируя димерную структуру. Таким образом, кардиолипин имеет четыре хвоста жирных кислот и два остатка ортофосфорной кислоты . Четыре алкильных группы кардиолипина открывают широкие возможности для разнообразия. Однако в большинстве животных тканей кардиолипин содержит C 18 -цепи с двумя ненасыщенными связями в каждой из них. Возможно, (18:2)-4 конфигурация радикальных групп является важным структурным требованием для высокой аффинности кардиолипина к белкам внутренней мембраны митохондрий млекопитающих , хотя, согласно некоторым исследованиям, важность этой конфигурации зависит от рассматриваемого белка.

Бициклическая структура кардиолипина

Каждый из фосфатов кардиолипина может связать один протон. При этом ионизация одного фосфата происходит при значении pH , сильно отличном от кислотности среды, при которой ионизуются обе фосфатные группы: pK 1 = 3, pK 2 > 7.5. Поэтому при нормальных физиологических условиях (значение pH примерно равно 7) кардиолипин несёт только один отрицательный элементарный заряд. Гидроксильные группы (-OH and -O - ) фосфатов образуют при этом внутримолекулярные водородные связи с центральной гидроксильной группой глицерола, формируя бициклическую резонансную структуру . Эта структура связывает один протон, который затем используется при окислительном фосфорилировании . Такая бициклическая структура «головки» кардиолипина очень компактна, и «головка» этого фосфолипида мала относительно большого «хвоста» , состоящего из четырёх длинных цепей.

Метаболизм

Синтез кардиолипина у эукариот

Метаболический путь у эукариот

Кардиолипин образуется из (PG), который в свою очередь синтезируется из (CDP-DAG ) и (G3P) .

У дрожжей, растений и животных процесс синтеза кардиолипина, как считается, протекает в митохондриях. Первый этап — ацилирование глицерол-3-фосфата(G3P) ферментом глицерол-3-фосфат ацилтрансферазой(AGP-AT). Затем ацилглицерол-3-фосфат может быть повторно ацилирован этим же ферментом с образованием фосфатидной кислоты. Фермент CDP-DAG синтаза (фосфатидат цитидилтрансфераза) участвует в последующем превращении фосфатидной кислоты в цитидиндифосфат-диацилглицерол (CDP-DAG). Следующий этап процесса — присоединение G3P к CDP-DAG и превращение в фосфатидилглицеролфосфат (PGP) с участием фермента PGP синтазы(PGPS). Затем происходит дефосфорилирование (с помощью PTPMT1 ) с образованием фосфатидилглицерола (PG). На последней стадии синтеза еще одна молекула CDP-DAG используется для связывания с PG, в результате чего и образуется молекула кардиолипина. Эта реакция катализируется ферментом кардиолипин синтазой (CLS), локализованной в митохондриях ..

Метаболический путь у прокариот

В бактериях дифосфатидилглицерол синтаза катализирует перенос фосфатидной группы одного фосфатидилглицерола на свободную 3’-гидроксильную группу другого. В некоторых физиологических условиях реакция может происходить в обратном направлении, в таком случае происходит расщепление кардиолипина.

Функции

Изменение структуры полимерных комплексов

Благодаря особенной бициклической структуре кардиолипина изменение pH и присутствие бивалентных катионов могут способствовать изменениям в его структуре. Для кардиолипина свойственно большое разнообразие различных форм образуемых им полимеров. Установлено, что наличие в присутствии Ca 2+ или других бивалентных катионов у кардиолипина возможен переход из ламеллярной фазы в гексагональную (переход L a -H II ) . Считается, что этот переход имеет непосредственную связь с процессом слияния мембран .

Участие кардиолипина в запуске апоптоза

Участие в поддержании функционирования дыхательной цепи

Фермент цитохромоксидаза (комплекс IV дыхательной цепи ) — большой трансмембранный белковый комплекс, обнаруженный в бактериях и митохондриях. Это последний из ферментов в цепи переноса электронов , расположенный в митохондриальной (бактериальной мембране). Комплекс IV катализирует перенос 4 электронов с 4 молекул цитохрома c на O 2 , в результате чего образуется две молекулы воды. Было показано, что для поддержания ферментативной активности комплекса IV необходимы 2 связанные с ним молекулы кардиолипина.

Для поддержания четвертичной структуры и функциональной активности цитохром-bc 1 -комплекса (комплекса III) также необходим кардиолипин. АТФ-синтаза (комплекс V) также демонстрирует высокую аффинность к кардиолипину, связывая кардиолипин в соотношении 4 молекулы кардиолипина на одну молекулу комплекса V.

Кардиолипин как протонная ловушка в окислительном фосфорилировании

Участие в запуске апоптоза

Кардиолипин-специфичная оксигеназа катализирует образование гидроперекиси кардиолипина, что приводит к конформационным изменениям последнего. Осуществляющееся в результате этого перемещение кардиолипина на внешнюю мембрану митохондрии способствует образованию поры, через которую может выходить цитохром c . Выход цитохрома c из в цитозоль индуцирует процесс апоптоза .

Протонная ловушка в окислительном фосфорилировании

В процессе окислительного фосфорилирования происходит перемещение протонов из матрикса митохондрии в межмембранное пространство, что обуславливает разницу в pH. Предполагается, что кардиолипин функционирует как протонная ловушка в митохондриальных мембранах, локализуя этот поток протонов и минимизируя тем самым изменения pH в межмебранном пространстве.

Эта функция объясняется особенностями структуры кардиолипина: захватывая протон, кардиолипин образует бициклическую структуру, которая несёт отрицательный заряд. Таким образом бициклическая структура может освобождать или связывать протоны для поддержания pH.

Другие функции

Клиническое значение

Болезни Альцгеймера и Паркинсона

Окислительный стресс и перекисное окисление липидов способствуют развитию потери нейронов и митохондриальной дисфункции в чёрной субстанции при развитии болезни Паркинсона , а также могут играть роль в патогенезе болезни Альцгеймера . Как установлено, содержание кардиолипина в мозге уменьшается по мере старения , а последние исследования на мозге крысы показывают, что причиной этого является перекисное окисление липидов в митохондриях, подверженный окислительному стрессу. Согласно другому исследованию, биосинтез кардиолипина может быть ослаблен, приводя к восстановлению 20 % кардиолипина. Наблюдается также связь с 15 % уменьшением функции комплексов I/III электрон-транспортной цепи, что считается ключевым фактором в развитии болезни Паркинсона.

ВИЧ

Более 60 миллионов человек по всему миру заражены вирусом иммунодефицита человека . Гликопротеин вируса ВИЧ-1 (HIV-1) имеет по меньшей мере 4 сайта для нейтрализующих антител. Среди них мембранно-проксимальный участок особенно «привлекателен» как мишень для антител, так как он облегчает вход вируса в T-клетки и высоко консервативен в разных штаммах. Однако обнаружено, что 2 антитела 2F5 и 4E10 в мембранно-проксимальном участке взаимодействуют с собственными антигенами (эпитопами), в том числе с кардиолипином. Таким образом, затруднительно использовать такие антитела при вакцинации.

Диабет

У людей, больных диабетом , сердечные приступы случаются в два раза чаще, чем у людей, не страдающих этим заболеванием. У диабетиков сердечно-сосудистая система поражается на раннем этапе заболевания, что часто заканчивается преждевременной смертью, делая сердечные заболевания основной причиной смерти людей, болеющих диабетом. Кардиолипин на ранних стадиях диабета находится в сердечной мышце в недостаточных количествах, что может быть вызвано липидо-разрушающим ферментом, который становится более активным при диабете .

Рак

Отто Генрих Варбург впервые предложил, что происхождение рака связано с необратимым повреждением клеточного дыхания в митохондриях, однако структурная основа такого повреждения оставалась неясной. Так как кардиолипин является важным фосфолипидом внутренней мембраны митохондрии и необходим для осуществления функции митохондрии, была предложена идея, что именно аномалии в структуре кардиолипина могут негативно сказываться на функции митохондрий и биоэнергетике. Недавнее исследование , которое проводилось на опухолях мозга мышей, показало, что основные аномалии во всех опухолях связаны именно со структурой кардиолипина или его содержанием.

Синдром Барта

В 2008 году доктор Кулик (Dr. Kulik) обнаружил, что все исследованные пациенты с Синдромом Барта имели нарушения в молекулах кардиолипина. Синдром Барта — редкое генетическое заболевание, которое, как было установлено в 1970-е годы, может приводить к смерти в младенческом возрасте. Этот синдром обусловлен мутациями в гене TAZ, кодирующем — фермент (фосфолипид-лизофосфолипид трансацилазу), участвующий в биосинтезе кардиолипина. Этот фермент катализирует перенос линолевой кислоты с фосфатидилхолина на монолизокардиолипин и является необходимым для синтеза кардиолипина у эукариот. Одним из результатов мутаций является неспособность митохондрий поддерживать необходимое производство АТФ . Ген тафазина у человека расположен в длинном плече X хромосомы (Xq28) , поэтому женщины- гетерозиготы не повержены синдрому Барта .

Сифилис

Кардиолипин из сердца коров используется в качестве антигена в тесте Вассермана на сифилис. Антикардиолипиновые антитела могут быть использованы для диагностики других болезней, в том числе малярии и туберкулёза.

Примечания

  1. D. Nelson, M. Cox. Principles of Biochemistry, 5th Ed (2008). W. H. Freeman and Company.
  2. ↑ M. Nowicki and M. Frentzen. Cardiolipin synthase of Arabidopsis thaliana (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — Vol. 579 , no. 10 . — P. 2161—2165 . — doi : . — .
  3. ↑ M. Nowicki. (англ.) // Ph.D. thesis, RWTH-Aachen University : journal. — 2006. 5 октября 2011 года.
  4. Michael Schlame. Glycerolipids. Cardiolipin synthesis for the assembly of bacterial and mitochondrial membranes (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2008. — Vol. 49 . — P. 1607—1620 . — doi : .
  5. Pangborn M. (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1942. — Vol. 143 . — P. 247—256 .
  6. Michael SCHLAME, Stuart BRODY, Karl Y. HOSTETLER. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1993. — March ( vol. 212 , no. 3 ). — P. 727—733 . — doi : . (недоступная ссылка)
  7. Schlame M., Horvath L., Vigh L. Relationship between lipid saturation and lipid-protein interaction in liver mitochondria modified by catalytic hydrogenation with reference to cardiolipin molecular species (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1994. — Vol. 265 , no. 1 . — P. 79—85 . — . — PMC .
  8. Chicco A. J., Sparagna GC. Role of cardiolipin alterations in mitochondrial dysfunction and disease (англ.) // Am J Physiol Cell Physiol. : journal. — 2007. — Vol. 292 , no. 1 . — P. 33—44 . — .
  9. M Schlame, M Ren, Y Xu, ML Greenberg, I Haller. Molecular symmetry in mitochondrial cardiolipins (неопр.) // Chemistry and Physics of Lipids. — 2005. — Т. 138 , № 1—2 . — С. 38—49 . — doi : . — .
  10. Марри Р. и др. Биохимия человека в 2 томах. Москва 2004
  11. Zhang, J; Dixon J. E. Mitochondrial phosphatase PTPMT1 is essential for cardiolipin biosynthesis (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2011. — 6 June ( vol. 13 , no. 6 ). — P. 690—700 . — doi : . — .
  12. R. H. Houtkooper and F. M. Vaz. (англ.) // Cell. Mol. Life Sci. : journal. — 2008. — Vol. 65 , no. 16 . — P. 2493—2506 . — doi : . — .
  13. Antonio Ortiz, J. Antoinette Killian,Arie J. Verkleij,and Jan Wilschut. Membrane fusion and the lamellar-to-inverted-hexagonal phase transition in cardiolipin vesicle systems induced by divalent cations (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1999. — Vol. 77 , no. 4 . — P. 2003—2014 . — doi : . — . — PMC .
  14. от 19 декабря 2013 на Wayback Machine
  15. Baltazar Gomez Jr. and Neal C. Robinson. Phospholipase Digestion of Bound Cardiolipin Reversibly Inactivates Bovine Cytochrome bc1 (англ.) // Biochemistry : journal. — 1999. — Vol. 38 , no. 28 . — P. 9031—9038 . — doi : . — .
  16. Eble K.S.,ColemanW.B.,Hantgan R. R. and CunninghamC. Tightly associated cardiolipin in the bovine heart mitochondrial ATP synthase as analyzed by 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1990. — Vol. 265 , no. 32 . — P. 19434—19440 . — .
  17. Kagan VE et al. Oxidative lipidomics of apoptosis: redox catalytic interactions of cytochrome c with cardiolipin and phosphatidylserine (англ.) // Free Radic Biol Med. : journal. — 2004. — Vol. 37 , no. 12 . — P. 1963—1985 . — .
  18. Thomas H. Haines and Norbert A. Dencher. Cardiolipin: a proton trap for oxidative phosphorylation (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — Vol. 528 , no. 1—3 . — P. 35—39 . — doi : . — .
  19. Fernández J.A., Kojima K., Petäjä J., Hackeng T.M, Griffin J.H. Cardiolipin enhances protein C pathway anticoagulant activity (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — Vol. 26 , no. 2 . — P. 115—123 . — .
  20. Beal MF. Mitochondria, oxidative damage, and inflammation in Parkinson's disease (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2003. — Vol. 991 . — P. 120—131 . — doi : . — .
  21. Jenner P. Oxidative stress as a cause of Parkinson's disease (неопр.) // (англ.) ( . — 1991. — Т. 136 . — С. 6—15 . — doi : . — .
  22. Ruggiero F. M., Cafagna F., Petruzzella V., Gadaleta M. N., Quagliariello E. Lipid composition in synaptic and nonsynaptic mitochondria from rat brains and effect of aging (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1991. — Vol. 59 , no. 2 . — P. 487—491 . — doi : . — .
  23. Ellis C. E., Murphy E. J., Mitchell D. C., Golovko M. Y., Scaglia F., Barcelo-Coblijn G. C., Nussbaum RL. Mitochondrial Lipid Abnormality and Electron Transport Chain Impairment in Mice Lacking α-Synuclein (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — Vol. 25 , no. 22 . — P. 10190—10201 . — doi : . — . — PMC .
  24. Dawson T. M., Dawson VL. Molecular pathways of neurodegeneration in Parkinson's disease (англ.) // Science : journal. — 2003. — Vol. 302 , no. 5646 . — P. 819—822 . — doi : . — .
  25. Gary J. Nabel. Immunology: Close to the Edge: Neutralizing the HIV-1 Envelope (англ.) // Science : journal. — 2005. — Vol. 308 , no. 5730 . — P. 1878—1879 . — doi : . — .
  26. Silvia Sánchez-Martínez et al. Membrane Association and Epitope Recognition by HIV-1 Neutralizing Anti-gp41 2F5 and 4E10 Antibodies (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2006. — Vol. 22 , no. 10 . — P. 998—1006 . — doi : . — .
  27. BF Haynes et al. Cardiolipin Polyspecific Autoreactivity in Two Broadly Neutralizing HIV-1 Antibodies (англ.) // Science : journal. — 2005. — Vol. 308 , no. 5730 . — P. 1906—1908 . — doi : . — .
  28. J. M. Binley et al. Comprehensive Cross-Clade Neutralization Analysis of a Panel of Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Monoclonal Antibodies (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2004. — Vol. 78 , no. 23 . — P. 13232—13252 . — doi : . — . — PMC .
  29. Krebs, Hauser and Carafoli, Asymmetric Distribution of Phospholipids in the Inner Membrane of Beef Heart Mitochondria, Journal of Biological Chemistry, Vol. 254, No. 12, June 25, pp. 5308-5316, 1979.
  30. Michael A. Kiebish, et al. Cardiolipin and electron transport chain abnormalities in mouse brain tumor mitochondria: lipidomic evidence supporting the Warburg theory of cancer (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2008. — Vol. 49 , no. 12 . — P. 2545—2556 . — doi : . — . — PMC .
  31. Kulik W., van Lenthe H., Stet F. S., et al. (англ.) // Clinical Chemistry : journal. — 2008. — February ( vol. 54 , no. 2 ). — P. 371—378 . — doi : . — .
  32. Xu Y., Malhotra A., Ren M. and Schlame M. The enzymatic function of tafazzin (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2006. — Vol. 281 , no. 51 . — P. 39217—39224 . — doi : . — .
  33. Bione S., D'Adamo P., Maestrini E., Gedeon A. K., Bolhuis P. A., Toniolo D. A novel X-linked gene, G4.5. is responsible for Barth syndrome (англ.) // Nature Genetics : journal. — 1996. — April ( vol. 12 , no. 4 ). — P. 385—389 . — doi : . — .
Источник —

jan
  • 2021-10-07
  • 1
  • Tags:

Same as Кардиолипин

The title for the last searches