Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9, или PCSK9 ( англ. proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 ) — фермент - гидролаза , продукт гена человека PCSK9 . Относится к семейству пропротеиновых конвертаз, которые активируют ферменты, отщепляя от них пептид, ингибирующий их каталитическую активность. PCSK9 играет важную роль в гомеостазе холестерина и является важной потенциальной мишенью для агентов, снижающих уровень холестерина липопротеинов низкой плотности в крови.

Функции

Пропротеиновая конвертаза относится к подсемейству протеиназ K семейства секреторных . Белок синтезируется в виде растворимого неактивного зимогена, который аутокаталитически (самопроизвольно) активируется во время внутримолекулярного процессинга в эндоплазматическом ретикулуме и действует как пропротеиновая конвертаза.

PCSK9 играет важную регуляторную роль в гомеостазе холестерина. Связывание PCSK9 с EGF-A доменом рецептора липопротеинов низкой плотности приводит к деградации рецептора. Снижение уровня рецептора липопротеинов низкой плотности, в свою очередь, вызывает пониженный метаболизм липопротеинов низкой плотности , что может привести к гиперхолестеринемии.

Кроме этого PCSK9 играет роль в дифференциации кортикальных нейронов.

Клиническое значение

Некоторые мутации гена PCSK9 могут приводить как к снижению, так и к увеличению холестерина крови. Мутации, которые нарушают связывание PCSK9 с LDLR, приводят к увеличению эффективности работы рецептора и, как следствие этого, к понижению концентрации холестерина в крови. У таких носителей наблюдается пониженный холестерин липопротеинов низкой плотности и снижение риска инфаркта миокарда .

Примечания

Библиография

• Abifadel M., Rabès J.P., Boileau C., Varret M. [After the LDL receptor and apolipoprotein B, autosomal dominant hypercholesterolemia reveals its third protagonist: PCSK9] (фр.) // Ann. Endocrinol. (Paris). — 2007. — Июнь ( т. 68 , № 2—3 ). — С. 138—146 . — doi : . — .
• Allard D., Amsellem S., Abifadel M., Trillard M., Devillers M., Luc G., Krempf M., Reznik Y., Girardet J.P., Fredenrich A., Junien C., Varret M., Boileau C., Benlian P., Rabès J.P. Novel mutations of the PCSK9 gene cause variable phenotype of autosomal dominant hypercholesterolemia (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — November ( vol. 26 , no. 5 ). — P. 497 . — doi : . — .
• Benjannet S., Rhainds D., Essalmani R., Mayne J., Wickham L., Jin W., Asselin M.C., Hamelin J., Varret M., Allard D., Trillard M., Abifadel M., Tebon A., Attie A.D., Rader D.J., Boileau C., Brissette L., Chrétien M., Prat A., Seidah N.G. NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2004. — November ( vol. 279 , no. 47 ). — P. 48865—48875 . — doi : . — .
• Cohen J., Pertsemlidis A., Kotowski I.K., Graham R., Garcia C.K., Hobbs H.H. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9 (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 2005. — February ( vol. 37 , no. 2 ). — P. 161—165 . — doi : . — .
• Lalanne F., Lambert G., Amar M.J., Chétiveaux M., Zaïr Y., Jarnoux A.L., Ouguerram K., Friburg J., Seidah N.G., Brewer H.B., Krempf M., Costet P. Wild-type PCSK9 inhibits LDL clearance but does not affect apoB-containing lipoprotein production in mouse and cultured cells (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — June ( vol. 46 , no. 6 ). — P. 1312—1319 . — doi : . — .
• Lambert G. Unravelling the functional significance of PCSK9 (неопр.) // Curr. Opin. Lipidol.. — 2007. — June ( т. 18 , № 3 ). — С. 304—309 . — doi : . — .
• Leren T.P. Mutations in the PCSK9 gene in Norwegian subjects with autosomal dominant hypercholesterolemia (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2004. — May ( vol. 65 , no. 5 ). — P. 419—422 . — doi : . — .
• Maxwell K.N., Breslow J.L. Adenoviral-mediated expression of Pcsk9 in mice results in a low-density lipoprotein receptor knockout phenotype (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2004. — May ( vol. 101 , no. 18 ). — P. 7100—7105 . — doi : . — . — PMC .
• Maxwell K.N., Soccio R.E., Duncan E.M., Sehayek E., Breslow J.L. Novel putative SREBP and LXR target genes identified by microarray analysis in liver of cholesterol-fed mice (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2003. — November ( vol. 44 , no. 11 ). — P. 2109—2119 . — doi : . — .
• Naoumova R.P., Tosi I., Patel D., Neuwirth C., Horswell S.D., Marais A.D., van Heyningen C., Soutar A.K. Severe hypercholesterolemia in four British families with the D374Y mutation in the PCSK9 gene: long-term follow-up and treatment response (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — December ( vol. 25 , no. 12 ). — P. 2654—2660 . — doi : . — .
• Naureckiene S., Ma L., Sreekumar K., Purandare U., Lo C.F., Huang Y., Chiang L.W., Grenier J.M., Ozenberger B.A., Jacobsen J.S., Kennedy J.D., DiStefano P.S., Wood A., Bingham B. Functional characterization of Narc 1, a novel proteinase related to proteinase K (англ.) // (англ.) ( : journal. — Elsevier , 2003. — December ( vol. 420 , no. 1 ). — P. 55—67 . — doi : . — .
• Ouguerram K., Chetiveaux M., Zair Y., Costet P., Abifadel M., Varret M., Boileau C., Magot T., Krempf M. Apolipoprotein B100 metabolism in autosomal-dominant hypercholesterolemia related to mutations in PCSK9 (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2004. — August ( vol. 24 , no. 8 ). — P. 1448—1453 . — doi : . — .
• Pisciotta L., Priore Oliva C., Cefalù A.B., Noto D., Bellocchio A., Fresa R., Cantafora A., Patel D., Averna M., Tarugi P., Calandra S., Bertolini S. Additive effect of mutations in LDLR and PCSK9 genes on the phenotype of familial hypercholesterolemia (англ.) // Atherosclerosis : journal. — 2006. — June ( vol. 186 , no. 2 ). — P. 433—440 . — doi : . — .
• Shibata N., Ohnuma T., Higashi S., Higashi M., Usui C., Ohkubo T., Watanabe T., Kawashima R., Kitajima A., Ueki A., Nagao M., Arai H. No genetic association between PCSK9 polymorphisms and Alzheimer's disease and plasma cholesterol level in Japanese patients (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2005. — December ( vol. 15 , no. 4 ). — P. 239 . — doi : . — .
• Sun X.M., Eden E.R., Tosi I., Neuwirth C.K., Wile D., Naoumova R.P., Soutar A.K. Evidence for effect of mutant PCSK9 on apolipoprotein B secretion as the cause of unusually severe dominant hypercholesterolaemia (англ.) // (англ.) ( : journal. — Oxford University Press , 2005. — May ( vol. 14 , no. 9 ). — P. 1161—1169 . — doi : . — .
• Timms K.M., Wagner S., Samuels M.E., Forbey K., Goldfine H., Jammulapati S., Skolnick M.H., Hopkins P.N., Hunt S.C., Shattuck D.M. A mutation in PCSK9 causing autosomal-dominant hypercholesterolemia in a Utah pedigree (англ.) // Hum. Genet. : journal. — 2004. — March ( vol. 114 , no. 4 ). — P. 349—353 . — doi : . — .
• Varret M., Rabès J.P., Saint-Jore B., Cenarro A., Marinoni J.C., Civeira F., Devillers M., Krempf M., Coulon M., Thiart R., Kotze M.J., Schmidt H., Buzzi J.C., Kostner G.M., Bertolini S., Pocovi M., Rosa A., Farnier M., Martinez M., Junien C., Boileau C. A third major locus for autosomal dominant hypercholesterolemia maps to 1p34.1-p32 (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1999. — May ( vol. 64 , no. 5 ). — P. 1378—1387 . — doi : . — . — PMC .