В статье не хватает ссылок на источники (см. рекомендации по поиску ). Информация должна быть проверяема , иначе она может быть удалена. Вы можете статью, добавив ссылки на авторитетные источники в виде сносок . ( 4 февраля 2013 )

Базиликсимаб — сильный селективный специфический иммуносупрессивный препарат . Представляет собой химерные моноклональные антитела , обладающие свойствами антител мыши и человека ( ), действие которых направлено против альфа-цепи рецептора интерлейкина -2 ( антиген CD25 ), экспрессируемого на поверхности Т-лимфоцитов в ответ на стимуляцию антигенами .

С 2012 года включён в перечень ЖНВЛП .

Фармакологическое действие

Базиликсимаб специфически и с высоким аффинитетом (Kp 0.1 нм) связывается с антигеном CD25 на активированных Т-лимфоцитах, экспрессирующих рецептор интерлейкина-2, и таким образом предотвращает связывание интерлейкина -2, служащее сигналом для пролиферации Т-клеток . Полная и непрерывная блокада рецептора интерлейкина-2 поддерживается до тех пор, пока концентрация базиликсимаба в сыворотке превышает 0.2 мкг/мл. При уменьшении значения концентрации ниже указанной величины уровень экспрессии антигена CD25 возвращается к исходным величинам в течение 1-2 недель. Симулект не вызывает высвобождения цитокинов или .
Эффективность базиликсимаба в профилактике реакции отторжения трансплантата у больных с впервые пересаженной почкой была показана при проведении двойных слепых плацебо -контролируемых исследований. Результаты двух мультицентровых исследований продолжительностью 12 месяцев, в которых проводилось сравнение базиликсимаба и плацебо , показали, что применение базиликсимаба в сочетании с базовой иммуносупрессивной терапией циклоспорином (в форме микроэмульсии) и глюкокортикоидами достоверно снижает число реакций острого отторжения трансплантата как через 6 мес после трансплантации (31 % vs. 45 %, p<0.001), так и через 12 мес (33 % vs. 48 %, p<0.001). По такому показателю как выживание трансплантата через 6 и 12 мес после пересадки не было выявлено достоверных различий между базиликсимабом и плацебо (число случаев потери трансплантата через 12 мес составило 32 (9 %) в группе пациентов, получавших Симулект, и 37 (10 %) — в группе пациентов , получавших плацебо). Частота случаев острого отторжения трансплантата была значительно ниже у больных, получавших базиликсимаб на фоне трехкомпонентной базисной иммуносупрессивной терапии.
Результаты двух многоцентровых двойных слепых исследований, в которых проведено сравнение Симулекта и плацебо, применявшихся на фоне трехкомпонентной схемы иммуносупрессивной терапии ( циклоспорин + глюкокортикоиды + азатиоприн или микофенолат мофетил ), свидетельствуют о том, что базиликсимаб достоверно снижает частоту случаев острого отторжения через 6 мес после трансплантации (21 % vs. 35 %, p=0.005, точный , для подгруппы азатиоприна; или 15 % vs. 27 %, p=0.046, метод K-M, для подгруппы микофенолата мофетила). Число случаев потери трансплантата через 6 месяцев составило в группе базиликсимаба 6 %, в группе плацебо — 10 %. Обе группы имели сопоставимые профили нежелательных явлений.
В одном рандомизированном, открытом, активно контролируемом исследовании продолжительностью 12 мес было проведено изучение базиликсимаба в сравнении с препаратом поликлонального антилимфоцитарного иммуноглобулина (ATG/ALG). Пациенты в обеих группах получали также базовую иммуносупрессивную терапию глюкокортикоидами, микофенолата мофетилом и циклоспорином в форме микроэмульсии (в группе базиликсимаба циклоспорин назначали в ранние сроки, а в группе ATG/ALG его назначение было отсроченным). Через 12 мес после трансплантации частота случаев отторжения, подтверждённых биопсией , составила 19 % в группе базиликсимаба и 20 % — в группе ATG/ALG.
В одном исследовании, проведённом у детей с впервые пересаженной почкой, базиликсимаб назначали на фоне двухкомпонентной схемы (циклоспорин + глюкокортикоиды ). Частота случаев острого отторжения составила 14,6 % через 6 мес после трансплантации и 24,3 % — через 12 мес после трансплантации. Профиль нежелательных явлений, зарегистрированных в этом исследовании, практически не отличался от профиля тех нежелательных явлений, которые наблюдались в общей педиатрической популяции, перенёсшей пересадку почки, а также тех явлений, которые были зарегистрированы в контролируемых клинических исследованиях, проведённых у взрослых пациентов, перенёсших пересадку почки. Из 339 пациентов, получавших базиликсимаб и обследованных на наличие антиидиотипических антител, их образование было выявлено у 4 больных (1.2 %). Из 172 пациентов, получавших базиликсимаб в ходе клинического исследования, (то есть иммунный ответ на активное вещество препарата) был отмечен у 2 из 138 больных, не получавших , и у 4 из 34 больных, получавших одновременно -CD3. Имеющиеся в настоящее время клинические данные не исключают возможности применения муромонаба-CD3, равно как и других препаратов мышиных антилимфоцитарных антител, у больных, получивших базиликсимаб.

Фармакокинетика

Фармакокинетические исследования с однократным и многократным введением препарата проводились у больных, перенёсших трансплантацию почки. Суммарные дозы колебались от 15 мг до 150 мг.

Всасывание

После внутривенной 30-минутной инфузии препарата базиликсимаб в дозе 20 мг, базиликсимаба в сыворотке составляет 7.1±5.1 мг/л. Значения Cmax и AUC возрастают пропорционально увеличению разовой дозы (вплоть до величины 60 мг, которая была максимальной изученной величиной).

Распределение

при достижении равновесного состояния составляет 8.6±4.1 л. Распределение в различные области организма ещё полностью не изучено. Эксперименты in vitro с использованием тканей человека показали, что базиликсимаб связывается только с лимфоцитами и макрофагами / моноцитами .

Выведение

Конечный T _½ составляет 7.2±3.2 сут. Общий клиренс составляет 41±19 мл/ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У взрослых больных не выявлено клинически значимого влияния массы тела или пола на такие фармакокинетические параметры , как Vd и клиренс . Также было показано, что T _1/2 не зависит от возраста (в диапазоне 20-69 лет), пола и расовой принадлежности .
У взрослых пациентов, перенёсших пересадку печени , фармакокинетические показатели были следующими: равновесный Vd 7.5±2.5 л, T _1/2 4.1±2.1 сут, клиренс 75±24 мл/ч. На значение клиренса оказали влияние потеря препарата с при дренировании брюшной полости и послеоперационное кровотечение . У этой категории больных более высокие значения клиренса уравновешивались более низкой пороговой величиной концентрации препарата в сыворотке (0.1 мкг/мл), при которой имело место насыщение рецепторов. Поэтому длительность блокады IL-2Ra при данной дозировке базиликсимаба была такой же, как и у взрослых пациентов после пересадки почки .
Фармакокинетика базиликсимаба у детей была изучена у 39 детей с впервые пересаженной почкой. У детей в возрасте от 1 года до 11 лет (n=25), имевших массу тела от 9 до 37 кг и площадь поверхности тела от 0.44 до 1.2 м², равновесный Vd составил 4.8±2.1 л, T _1/2 9.5±4.5 сут, общий клиренс 17±6 мл/ч. Значения Vd и клиренса у детей примерно на 50 % ниже, чем у взрослых. В данной возрастной группе не отмечено клинически значимого влияния возраста, массы тела и площади поверхности тела на фармакокинетические параметры. У подростков (возраст от 12 до 16 лет, n=14) параметры фармакокинетики были сходными с соответствующими показателями у взрослых пациентов и составили: равновесный Vd 7.8±5.1 л, T _1/2 9.1±3.9 сут, клиренс 31±19 мл/ч. Взаимосвязь между концентрацией препарата в сыворотке и степенью насыщения рецепторов была оценена у 13 детей и была сходной с соответствующим показателем у взрослых пациентов.

Показания

Профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов (взрослых и детей) с пересаженной почкой . Препарат применяют при условии последующей иммуносупрессивной терапии ингибиторами , мофетила микофентолатом (или ) и глюкокортикоидами (допустимо использовать схемы с применением других иммуносупрессоров , согласно протоколу, принятому в центре трансплантации).

В 1998 году американская Food and Drug Administration одобрила Базиликсимаб, который производила компания Novartis .

Режим дозирования

Симулект применяют в 2 введения. Первое введение проводят за 2 часа до трансплантации. Введение базиликсимаба возможно только в случае абсолютной уверенности в том, что пересадка будет проведена и пациенту будет назначена базовая иммуносупрессивная терапия. Второе введение базиликсимаба проводят через 4 дня после операции. От введения второй дозы следует воздержаться в случае потери (отторжения) трансплантата или в случае развития реакций повышенной чувствительности на введение первой дозы базиликсимаба.
Для взрослых рекомендуемая общая доза составляет 40 мг (два введения по 20 мг).
Для детей с массой тела менее 35 кг рекомендуемая общая доза составляет 20 мг (два введения по 10 мг).
Детям с массой тела 35 кг и более базиликсимаб назначают в суммарной дозе 40 мг (два введения по 20 мг).
Имеются лишь ограниченные сведения о применении базиликсимаба при лечении лиц пожилого возраста, однако нет данных о необходимости изменения режима дозирования по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами.

Рекомендации по приготовлению и введению раствора Симулекта

Для приготовления раствора необходимо добавить 5 мл воды для инъекций из прилагаемой ампулы во флакон с порошком базиликсимаба, затем следует осторожно потрясти флакон для растворения порошка . Приготовленный раствор изотоничен, прозрачен, бесцветен, не содержит видимых включений, может слегка опалесцировать .
Раствор следует использовать сразу после приготовления, но возможно хранение при комнатной температуре не более 4 часов или при температуре 2-8 °C не более суток. Если в течение этого времени раствор не был использован, его следует уничтожить.
Раствор базиликсимаба вводят внутривенно струйно или капельно в течение 20-30 минут (после предварительного разведения в 50 мл или более 0.9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы ).
Поскольку нет данных о совместимости базиликсимаба с другими веществами для внутривенного введения, его не следует смешивать с другими препаратами и всегда следует вводить при помощи отдельной системы.

Побочное действие

Приводимые ниже нежелательные явления базируются на сведениях, полученных при проведении четырёх рандомизированных , двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований у больных с пересаженной почкой. При оценке возможной связи нежелательного явления с применением базиликсимаба следует также учитывать сопутствующую иммуносупрессивную терапию , которая назначалась больным в составе стандартных схем: в двух исследованиях — циклоспорин в форме и глюкокортикоиды (346 и 380 больных); в одном исследовании — циклоспорин в форме микроэмульсии, азатиоприн и глюкокортикоиды (340 больных) и в одном исследовании — циклоспорин в форме микроэмульсии, микофенолат мофетил и глюкокортикоиды (123 больных). Кроме того, в одном контролируемом исследовании у больных с пересаженной почкой (135 больных) базиликсимаб был изучен в сравнении с препаратом поликлональных антилимфоцитарных антител (ATG/ALG) на фоне базовой иммуносупрессивной терапии (циклоспорин + микофенолат мофетил + глюкокортикоиды). Данные по безопасности применения Симулекта у детей были получены в открытом фармакокинетическом и фармакодинамическом исследовании у больных с пересаженной почкой (41 пациент).

Частота нежелательных явлений

Назначение базиликсимаба не ведёт к увеличению частоты нежелательных явлений, которые обычно наблюдаются у пациентов, перенёсших трансплантацию органов и обусловлены основным заболеванием и одновременным применением иммуносупрессивных и других препаратов. В четырёх плацебо-контролируемых исследованиях спектр нежелательных явлений, наблюдавшихся у 590 пациентов, леченных рекомендованными дозами базиликсимаба, не отличался от такового у 595 пациентов, получавших плацебо. Частота серьёзных нежелательных явлений при назначении базиликсимаба также не изменялась (при сравнении с группой плацебо). Общая частота нежелательных явлений, которые, по оценке исследователей, были связаны с применением базиликсимаба, существенно не различалась между группами, получавшими базиликсимаб (7.1 %-40 %), и группами, получавшими плацебо (7.6 %-39 %). По данным активно контролируемого сравнительного исследования с препаратом поликлональных антилимфоцитарных антител (ATG/ALG), нежелательные явления, связанные с применением препарата, значительно реже встречались в группе базиликсимаба (11.4 %), чем в группе ATG/ALG (41.5 %).

Нежелательные явления у взрослых пациентов

Наиболее часто (>20 %) в обеих сравниваемых группах (Симулект vs. плацебо или Симулект vs. ATG/ALG, на фоне двух- или трехкомпонентной иммуносупрессивной терапии) встречались запоры , инфекции мочевыводящих путей; болевые ощущения различной локализации, обусловленные в основном оперативным вмешательством; тошнота , периферические отёки , гипертензия , анемия , головная боль , гиперкалиемия , гиперхолестеринемия , осложнения в области операционной раны, увеличение массы тела, повышение сывороточного креатинина , , диарея , инфекционные заболевания верхних отделов дыхательных путей .

Нежелательные явления у детей

В обеих весовых группах пациентов (масса тела менее 35 кг и масса тела 35 кг и выше) на фоне двухкомпонентной иммуносупрессивной терапии наиболее часто (>20 %) регистрировались инфекции мочевыводящих путей, гипертрихоз , ринит , лихорадка , гипертензия , инфекционные заболевания верхних отделов дыхательных путей, вирусные инфекции , сепсис , запор .

Частота злокачественных новообразований

По данным всех проведённых исследований, общая частота злокачественных новообразований была сходной в группах пациентов, получавших базиликсимаб, и группах, получавших любой из препаратов сравнения. Так, например, лимфомы/лимфопролиферативные заболевания встречались в группе базиликсимаб с частотой 0,1 % (1/701); в группе плацебо — 0,3 % (2/595) и 0 % -группе ATG/ALG. Частота встречаемости прочих злокачественных новообразований составила 1 % (7/701) в группе базиликсимаба; 1,2 % (7/595) в группе плацебо и 4,6 % (3/65) в группе ATG/ALG.

Частота инфекционных заболеваний

Общая частота и спектр инфекционных заболеваний у пациентов, получавших базовую иммуносупрессивную терапию (двух- или трехкомпонентную) были сходными в группах, получавших базиликсимаб (75.9 %), и группах, получавших плацебо (75.6 %) или ATG/ALG (75.6 %). Серьёзные инфекционные заболевания встречались с приблизительно одинаковой частотой в группе больных, получавших базиликсимаба, и в группе больных, получавших препарат сравнения (26,1 % и 24,8 %, соответственно). Частота цитомегаловирусной инфекции была сходной в обеих группах (14.6 % и 17,3 %).

Частота летальных исходов и причины смерти в группе базиликсимаба и в группах плацебо или ATG/ALG также были одинаковыми (2.9 % и 2,6 % соответственно). Наиболее распространённой причиной смерти были инфекции (группа базиликсимаба — 1,3 %; группа плацебо или ATG/ALG — 1,4 %).
Постмаркетинговые данные свидетельствуют об очень редких (частота менее 1/1000) случаях возникновения реакций повышенной чувствительности/аллергических реакций, таких как кожная сыпь, крапивница , чиханье, стридор , бронхоспазм , отёк лёгких , сердечная недостаточность , дыхательная недостаточность , . Синдром высвобождения цитокинов во время или после инъекции не наблюдался, что исключало необходимость профилактического применения стероидов .

Противопоказания

Повышенная чувствительность к базиликсимабу или другим ингредиентам препарата.

Беременность и лактация

Исследования у беременных женщин и кормящих матерей не проводились. Симулект не следует назначать при беременности , за исключением тех случаев, когда возможная польза для матери превосходит вероятный риск для плода.

Рекомендуется адекватная контрацепция женщинам детородного возраста для предотвращения беременности во время назначения препарата и в течение 4 месяцев после введения последней дозы. Нет данных о проникновении базиликсимаба в грудное молоко . Поскольку базиликсимаб представляет собой иммуноглобулин G ( ), он может проникать через человеческую плаценту , а также может выделяться с грудным молоком. Кормящие матери, получавшие базиликсимаб, должны воздержаться от грудного вскармливания в течение 8 недель после введения последней дозы.

Особые указания

Симулект могут назначать только врачи, имеющие опыт применения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов. Медицинские учреждения, планирующие применение базиликсимаба, должны иметь оборудование и лекарственные препараты для проведения лечебных и реанимационных мероприятий (в том числе для случаев развития реакций повышенной чувствительности), а также подготовленный персонал. Отмечены случаи (менее одного случая на 1000 пациентов) развития реакций повышенной чувствительности как на первое, так и на второе введение базиликсимаба. Эти реакции развивались быстро (в пределах 24 ч), носили серьёзный характер — крапивница, зуд, чиханье, артериальная гипотензия , тахикардия , одышка , бронхоспазм, отёк лёгких и острая дыхательная недостаточность. В случае развития реакций повышенной чувствительности дальнейшее применение базиликсимаба противопоказано.
У пациентов, перенёсших трансплантацию и находящихся на базовой иммуносупрессивной терапии, повышен риск развития лимфопролиферативных заболеваний и оппортунистических инфекций . Хотя базиликсимаб и является иммуносупрессивным препаратом, до настоящего времени не отмечено развития каких-либо лимфопролиферативных заболеваний или оппортунистических инфекций у больных, получавших лечение базиликсимабом.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Маловероятно, что базиликсимаб может снизить способность водить автомашину и работать с механизмами.

Передозировка

В клинических исследованиях базиликсимаб вводили пациентам в однократной дозе до 60 мг или дробными дозами до суммарной дозы, составлявшей 150 мг за 24 дня, при этом не было отмечено каких-либо острых неблагоприятных явлений.

Лекарственное взаимодействие

Поскольку базиликсимаб является иммуноглобулином, не ожидается каких-либо метаболических взаимодействий между препаратами. Применение некоторых, традиционно назначаемых при трансплантации препаратов (системные противовирусные, антибактериальные, противогрибковые средства, анальгетики , антигипертензивные средства, в том числе бета-адреноблокаторы , антагонисты кальция и диуретики ) в дополнение к циклоспорину в форме микроэмульсии, глюкокортикоидам, азатиоприну и микофенолату мофетилу не приводило к увеличению частоты нежелательных явлений.
В первые 3 мес после трансплантации имели место случаи острого отторжения трансплантата (у 14 % больных в группе, получавшей Симулект, и у 27 % больных в группе, получавшей плацебо), для лечения которого применяли препараты антител (например, ОКТ 3 или АТГ/АЛГ). При этом в группе, получавшей базиликсимаб, не было выявлено какого-либо учащения инфекционных заболеваний или других нежелательных явлений (при сравнении с группой плацебо).
Изучение Симулекта, применённого на фоне трехкомпонентной схемы иммуносупрессивной терапии (циклоспорин в форме микроэмульсии, глюкокортикоиды и азатиоприн либо микофенолат мофетил), было проведено в трёх клинических исследованиях. При добавлении азатиоприна к двухкомпонентной терапии (циклоспорин + глюкокортикоиды) отмечалось снижение общего клиренса базиликсимаба в среднем на 22 %. При добавлении микофенолата мофетила к двухкомпонентной терапии снижение клиренса базиликсимаба составило в среднем 51 %. При использовании базиликсимаба на фоне трехкомпонентной схемы терапии, включавшей азатиоприн или микофенолат мофетил, не было отмечено какого-либо учащения инфекционных заболеваний или других нежелательных явлений (при сравнении с группой плацебо).
Имеются сообщения о нескольких случаях развития HAMA-ответов (иммунный ответ пациента на активное вещество препарата, представляющее собой моноклональные антитела со свойствами антител мыши и человека), зарегистрированных в клиническом исследовании, включавшем 172 пациента. Частота составила 2 случая на 138 пациентов, не получавших муромонаб-CD3, и 4 случая на 34 пациента, получавших одновременно муромонаб-CD3. Эти случаи не имеют прогностического значения для оценки переносимости базиликсимаба. Применение базиликсимаба не исключает последующего лечения препаратами, содержащими мышиные антилимфоцитарные антитела.

Условия и сроки хранения

Транспортировку и хранение осуществляют при температуре от 2° до 8 °C. Срок годности — 3 года при условии хранения в оригинальной упаковке при температуре от 2° до 8 °C.
После растворения препарат можно хранить 24 ч при температуре от 2° до 8 °C или 4 ч при комнатной температуре.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту .

Ссылка

Примечания