Аутотаксин , также известный как член семейства 2 эктонуклеотидпирофосфатазы/фосфодиэстеразы ( E-NPP 2 ), является ферментом , который у людей кодируется геном ENPP2 .

Функция

Аутотаксин, также известный как эктонуклеотидпирофосфатаза/фосфодиэстераза 2 (NPP2 или ENPP2), является секретируемым ферментом, важным для генерации молекулы лизофосфатидной кислоты (ЛФК). Аутотаксин обладает активностью лизофосфолипазы D , которая превращает лизофосфатидилхолин в ЛФК .

Первоначально аутотаксин был идентифицирован как фактор, стимулирующий подвижность опухолевых клеток; позже было показано, что это ЛФК (которая сигнализирует через ), продукт реакции, катализируемой аутотаксином, который отвечает за его влияние на пролиферацию клеток.

Белок, кодируемый этим геном, функционирует как фосфодиэстераза . Аутотаксин секретируется и подвергается дальнейшей переработке для получения биологически активной формы. Идентифицировано несколько альтернативно сплайсированных вариантов транскриптов. Аутотаксин способен расщеплять фосфодиэфирную связь между α и β положениями трифосфатных нуклеотидов, действуя как эктонуклеотидфосфодиэстераза, продуцирующая пирофосфат , как и большинство членов семейства ENPP. Важно отметить, что аутотаксин также действует как фосфолипаза , катализируя удаление головной группы различных .

Физиологическая функция аутотаксина — выработка сигнального липида лизофосфатидовой кислоты (ЛФК) во внеклеточных жидкостях. ЛФК вызывает реакции, подобные факторам роста, включая стимуляцию пролиферации клеток и хемотаксиса. Этот генный продукт стимулирует подвижность опухолевых клеток, обладает ангиогенными свойствами, а его экспрессия повышается в некоторых типах опухолей . Кроме того, аутотаксин и ЛФК вовлечены в многочисленные воспалительные заболевания, такие как астма и артрит . Физиологически ЛФК способствует реакции заживления ран при повреждении тканей. В нормальных условиях ЛФК негативно регулирует транскрипцию аутотаксина, но в контексте заживления ран цитокины индуцируют экспрессию аутотаксина, увеличивая общую концентрацию ЛФК .

Было показано, что функция аутотаксина может регулироваться на его аллостерическом участке определёнными стероидами , а именно желчными кислотами или его собственным продуктом, лизофосфатидной кислотой .

Как мишень для лекарств

Для клинического применения разработаны различные низкомолекулярные ингибиторы аутотаксина. Специфический ингибитор идиопатического фиброза легких показал многообещающие результаты в испытании фазы II, которое закончилось в мае 2018 г. Также был описан ингибитор аутотаксина ДНК- аптамер .

Структура

Кристаллические структуры аутотаксина крысы и мыши были решены. В каждом случае структура апо была решена вместе с комплексами, связанными с продуктом или ингибитором. Оба белка состоят из 4-х доменов, 2-х N-концевых -подобных доменов (СМВ), которые могут участвовать в локализации на клеточной поверхности. Каталитический домен следует за ним и содержит глубокий гидрофобный карман, в котором связывается липидный субстрат. На С-конце находится неактивный домен нуклеазы, который может действовать, чтобы способствовать стабильности белка.

См. также

• Лизофосфатидная кислота
• Фосфолипазы

Примечания

Дальнейшее чтение