Гемцитабин — цитотоксический препарат , антиметаболит из группы антагонистов пиримидинов .

Гемцитабин, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Гемзар , представляет собой химиотерапевтический препарат, используемый для лечения ряда видов рака . Эти виды рака включают рак яичек , рак молочной железы , рак яичников , , рак поджелудочной железы и рак мочевого пузыря . Его вводят путем медленной инъекции в вену .

Общие побочные эффекты включают миелотоксичность , проблемы с печенью и почками, тошноту , лихорадку , сыпь , одышку , язвы во рту, диарею , невропатию и выпадение волос . Использование во время беременности может нанести вред ребенку . Гемцитабин относится к семейству препаратов-аналогов нуклеозидов . Он работает, блокируя создание новой ДНК, что приводит к гибели клетки .

Гемцитабин был запатентован в 1983 году и одобрен для медицинского применения в 1995 году . Общие версии были представлены в Европе в 2009 году и в США в 2010 году . Он включен в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения .

Фармакологическое действие

Препарат проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Гемцитабин метаболизируется внутри клетки под действием с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов . Дифосфатные нуклеозиды ингибируют , которая действует в качестве единственного катализатора реакций, приводящих к образованию дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК . Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы ДНК и РНК . После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к её растущим нитям добавляется ещё один дополнительный нуклеотид . В результате этих событий наступает полное ингибирование дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированный лизис клетки, известный как апоптоз .

Медицинское использование

Гемцитабин используется при различных карциномах . Он используется только в качестве терапии первой линии при раке поджелудочной железы и в комбинации с цисплатином при запущенном или метастатическом раке мочевого пузыря и запущенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого. Он используется в качестве терапии второй линии в комбинации с карбоплатином при раке яичников и в комбинации с паклитакселом при метастатическом раке груди , который не может быть удален хирургическим путем .

Гемцитабин часто используют не по назначению для лечения холангиокарциномы и других видов рака желчных путей .

Его вводят путем инъекции в вену в химиотерапевтической клинике .

Фармакокинетика

Распределение

Связывание с белками плазмы незначительное.

Выведение

T _½ колеблется от 32 мин до 94 мин. Гемцитабин быстро выводится из организма с мочой в основном в виде неактивного метаболита 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина. Менее 10 % дозы, введённой внутривенно, обнаруживается в моче в неизмененном виде. Системный клиренс колеблется от 30 л/ч/м ² до 90 л/ч/м ² (см. Площадь поверхности тела ).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Анализ фармакокинетических исследований с однократным и многократным введением препарата показывает, что Vd в значительной степени зависит от пола. Системный клиренс зависит от пола и возраста. Почечная недостаточность лёгкой или средней степени тяжести (скорость от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Показания

• рак мочевого пузыря ;
• местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого (как препарат первой линии в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином );
• рак поджелудочной железы (местно-распространенная или метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы ).
• Гемцитабин при монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами также проявляет активность при раке молочной железы , раке яичников , местно-распространенном мелкоклеточном раке лёгкого и местно-распространенном рефрактерном раке яичка .

Режим дозирования

• При раке мочевого пузыря при монотерапии гемцитабин вводят внутривенно капельно в дозе 1.25 г/м ² в течение 30 мин в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. В комбинации с цисплатином гемцитабин вводят в дозе 1 г/м ² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 70 мг/м ² в 1 (сразу после гемцитабина) или 2 день каждого 28-дневного цикла.
• При немелкоклеточном раке лёгкого при монотерапии гемцитабин вводят внутривенно капельно в дозе 1 г/м ² в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом. После этого повторяют аналогичные 4-недельные циклы. В комбинации с цисплатином гемцитабин вводят внутривенно капельно в дозе 1.25 г/м ² в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла или в дозе 1 г/м ² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
• При раке поджелудочной железы при монотерапии гемцитабин вводят внутривенно капельно в дозе 1 г/м ² в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. При последующих циклах инъекцию производят 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом.

У больных, получающих гемцитабин, перед каждым введением необходимо контролировать количество тромбоцитов , лейкоцитов и гранулоцитов в крови . В случае развития гематологической токсичности дозу гемцитабина можно уменьшить, или отложить её введение.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование больного и контролировать функции печени и почек . В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Решение об отсрочке очередного введения препарата должно базироваться на клинической оценке врачом динамики токсических проявлений. У пациентов пожилого возраста не имеется данных, позволяющих предположить необходимость коррекции дозы, хотя клиренс гемцитабина и T _1/2 с возрастом изменяются.

Правила приготовления раствора

Для приготовления раствора гемцитабина следует использовать только 0.9 % раствор натрия хлорида без консервантов . Для растворения 200 мг препарата во флакон добавляют не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций, для растворения 1 г препарата — не менее 25 мл. Флаконы встряхивают до полного растворения лиофилизированного порошка. Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. В растворах с концентрацией гемцитабина более 40 мг/мл возможно неполное растворение. Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий соответствующую дозу препарата, перед введением разбавляют достаточным количеством 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций для проведения внутривенного вливания в течение 30 мин. Перед парентеральным введением необходим визуальный контроль приготовленного раствора на наличие механических примесей и изменение цвета.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения

Анемия , лейкопения , тромбоцитопения .

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота , рвота , анорексия , диарея , стоматит , повышение уровня печёночных ферментов в сыворотке крови .

Со стороны мочевыделительной системы

Протеинурия , гематурия ; редко — симптомы, сходные с .
Лечение Гемзаром следует прекратить при возникновении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как резкое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией и увеличением уровней билирубина , креатинина , мочевины и/или ЛДГ в сыворотке крови. Почечные нарушения могут быть необратимыми даже после отмены лечения (может потребоваться проведение гемодиализа ).

Дерматологические реакции

Кожные высыпания, сопровождающиеся зудом, частичная алопеция .

Со стороны дыхательной системы

Одышка ; редко — бронхоспазм , интерстициальная пневмония , отёк лёгкого , респираторный дистресс-синдром . При возникновении данных симптомов лечение гемцитабином следует прекратить.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — периферические отёки ; в единичных случаях — артериальная гипотензия .

Со стороны организма в целом

Часто — гриппоподобные симптомы (в том числе лихорадка , головная боль , озноб , миалгия , астения ); возможны кашель , ринит , недомогание, повышенное потоотделение .

Аллергические реакции

Редко — анафилактические реакции .

Противопоказания

• беременность ;
• период лактации ;
• повышенная чувствительность к препарату.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации. Во время лечения женщинам и мужчинам следует использовать надёжные способы контрацепции .

Особые указания

С осторожностью следует назначать гемцитабин пациентам с нарушениями функции печени или почек. Безопасность и эффективность применения гемцитабина у больных с выраженными нарушениями функций печени и почек не изучены. Во время лечения необходимо периодически контролировать функции печени и почек. Показано, что увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к повышению токсичности. При введении гемцитабина в дозе 1 г/м ² (до 6 недель лечения) на фоне проводимой лучевой терапии на область грудной клетки у больных с немелкоклеточным раком лёгких наблюдались значительная токсичность в виде тяжёлого и потенциально угрожающего жизни эзофагита и пневмонии. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами лучевой терапии до настоящего времени не определён.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения гемцитабина у детей не изучены.

Контроль лабораторных показателей

У больных, получающих гемцитабин, перед каждым введением дозы необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови.

Передозировка

Симптомы

Усиление токсического действия. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при введении гемцитабина в однократных дозах вплоть до 5.7 г/м ² в/в в течение 30 мин каждые 2 недели.

Лечение

В случае подозрения на передозировку больному необходимо обеспечить постоянный врачебный контроль, включая подсчёт . При необходимости показано проведение симптоматической терапии. Антидот гемцитабина неизвестен.

Лекарственное взаимодействие

Иммунодепрессанты ( азатиоприн , хлорамбуцил , ГКС , циклофосфамид , циклоспорин , меркаптопурин ) увеличивают риск возникновения инфекций. Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением лекарственных средств должен быть от 3 до 12 мес).

Условия и сроки хранения

Препарат (невскрытые флаконы) следует хранить при комнатной температуре (не выше 30 °C). Срок годности — 3 года. Приготовленный раствор гемцитабина можно хранить при комнатной температуре (не выше 30 °C) в течение 24 ч; не замораживать, так как может произойти кристаллизация.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Примечания

Литература

• Гуторов С. Л., Семенова Н. Н., Загрекова Е. И. Новые лекарства в лечении солидных опухолей//РМЖ.- 2001.- Т. 9.- N 22.- С. 1017—1020.
• Макаренко Н. П. Перспективы химиотерапии рака молочной железы: возможности гемзара по материалам ASCO 2001 г.//Consilium medicum: Современная онкология.- 2001.- Т. 3.- N 3.
• [Гемцитабин. Недавние этапы II и III клинических испытаний в метастатическом раке поджелудочной железы. Пер. с англ. Н. Д. Фирсова (2017).