CD16 ( англ. Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III; FcγRIII ; CD16) — мембранный белок суперсемейства иммуноглобулинов , низкоаффинный рецептор для Fc -фрагмента иммуноглобулинов G (IgG). Экспрессирован на поверхности естественных киллеров , нейтрофилов , моноцитов , макрофагов и определённых T-лимфоцитов . Существуют две формы CD16: FcγRIIIa (CD16a) и FcγRIIIb (CD16b), которые участвуют в переносе сигнала . Это наиболее изученный мембранный рецептор, играющий роль в антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) .

Функции

CD16 — тип III неонатального Fc-рецептора . У человека представлен двумя формами: FcγRIIIa (CD16a) и FcγRIIIb (CD16b), обладающими 96%-м сходством в их внеклеточных регионах, связывающих иммуноглобулин . FcγRIIIa экспрессирован на тучных клетках , макрофагах и естественных киллерах , в то время как FcγRIIIb экспрессировантолько на нейтрофилах . Кроме этого, FcγRIIIb — это единственный Fc-рецептор , заякоренный на мембране гликозилфосфатидилинозитолом (GPI) и играет важную роль в стимуляции мобилизации Ca ²⁺ и дегрануляции нейтрофилов. Как FcγRIIIa, так и FcγRIIIb способны активировать дегрануляцию, фагоцитоз и , которые обеспечивают удаление опсонизированных патогенов нейтрофилами .

Механизм и регуляция

Оба рецептора CD16 связывают Fc -фрагмент молекулы иммуноглобулина G , после чего стимулируют антитело-зависимую клеточную цитотоксичность естественных киллеров. CD16 также необходим для антитело-зависимой клеточной цитотоксичности моноцитов человека . У человека моноциты, экспрессирующие на поверхности CD16, способны к цитотоксичности в присутствии определённых антител и могут удалять клетки первичной лейкемии, раковые клетки и клетки, инфицированные вирусом гепатита B . Кроме этого, CD16 может опосредовать цитотоксичность некоторых поражённых вирусом клеток и без антител .

После связывания с лигандом CD16 на естественных киллерах индуцирует транскрипцию мембранных активных белков, таких как IL-2-R ( CD25 ) и воспалительных цитокинов , таких как и ФНО . Индукция этих генов опосредуется фактором транскрипции , циклоспорин A (CsA)-чувствительным фактором, который регулирует транскрипцию различных цитокинов .

Структура

Кристаллическая структура FcεRIα, FcγRIIa, FcγRIIb и FcγRIII определена и показывает консервативную иммуноглобулино-подобную структуру . Кроме этого, структуры этих рецепторов обладают общей для всех членов суперсемейства иммуноглобулинов особенностью: острым углом поворота между N- и C-концевыми иммуноглобулиновыми доменами. CD16 (FcγRIIIb) включает два иммуноглобулино-подобных домена с междоменным углом около 50° . Fc-связывающий участок рецептора несёт положительный заряд, комплиментарный отрицательному заряду на рецептор-связывающем участке Fc-фрагмента иммунолобулина .

Клиническое значение

CD16 играет важную роль в ранней активации естественных киллеров сразу после вакцинации. Кроме этого, снижение уровня CD16 представляет собой способ снизить ответ естественных киллеров и поддерживать иммунный гомеостаз в T-лимфоцитах и в антитело-зависимых сигнальных путях . В норме у здорового человека перешивка CD16 (FcγRIII) иммунными комплексами индуцирует антитело-зависимую клеточную цитотоксичность у естественных киллеров. Однако этот путь может быть направлен и на раковые и повреждённые клетки организма при иммунотерапии. После вакцинации против вируса гриппа снижение CD16 связано со значительным подъёмом специфических антител против вируса и положительно коррелирует с дегрануляцией естественных киллеров .

Связывание лейкоцитарного CD38 с CD16 на эндотелиальных клетках обеспечивает прикрепление лейкоцитов к сосудистой стенке с дальнейшей миграцией последних через стенку сосуда .

CD16 часто используется для идентификации различных субпопуляций иммунных клеток человека . Несколько других белков, таких как CD11b и CD33 , традиционно используются как маркёры миелоидных супрессорных клеток (МСК) . Однако, поскольку эти маркёры также присутствуют на естественных киллерах и других клетках, происходящих из миелоцитов, необходимы дополнительные маркёры, такие как CD14 и CD15. Нейтрофилы являются CD14 ^низкий и CD15 ^{высокий} , а моноциты, наоборот, CD14 ^{высокий} и CD15 ^низкий . Однако, хотя этих двух маркёров достаточно, чтобы дифференцировать нейтрофилы и моноциты, у эозинофилов экспрессия CD15 похожа на таковую у нейтрофилов. Поэтому CD16 применяется для дальнейшей идентификации нейтрофилов: зрелые нейтрофилы имеют фенотип CD16 ^{высокий} , тогда как эозинофилы и моноциты CD16 ^низкий . Таким образом, CD16 позволяет различить эти два типа гранулоцитов. Кроме этого, экспрессия CD16 варьирует у нейтрофилов в зависимости от уровня развития: предшественники нейтрофилов определяются как CD16 ^низкий с повышающимся уровнем CD16 у метамиелоциты и, затем, зрелых нейтрофилов .

CD16-положительные T-клетки обнаруживаются у больных с хронической вирусной инфекцией или после трансплантации органа , а также у больных с тяжёлой формой COVID-19 . Более того, у больных с тяжёлой формой COVID-19 , CD16-положительные T-клетки могут приводить к излишней цитотоксичности, вызывающей повреждение эндотелиальных клеток капилляров и вносить вклад в тяжесть заболевания .

Мишень для лекарств

Поскольку CD16 представлен на нейтрофилах, белок может служить терапевтической мишенью в иммунотерапии злокачественных опухолей . Маргетуксимаб — моноклональное антитело с оптимизированным Fc-фрагментом, которое распознаёт рецептор HER2 , часто присутствующий на злокачественных клетках рака груди, мочевого пузыря и других злокачественных новообразований, и связывается предпочтительно с CD16A .

Кроме этого, CD16 может играть роль мишени антител при иммунотерапия рака. Было показано, что FcγRIV, гомолог CD16A человека у мыши, участвует в процессе опосредованного антителами истощения регуляторных Т-клеток при антительной иммунотерапии . Биспецифические фрагменты, такие как анти- CD19 /CD16, позволяют доставлять иммунотерапевтическое лекарство к раковым клеткам. Было показано, что они повышают ответ естественных киллеров на B-клетки лимфомы . Доставка таких факторов как или TRAIL на опухолевые клетки активизирует рецепторы смерти , индуцирующие апоптоз клеток.

См. также

• CD16A
• CD16B

Примечания

Ссылки

• MeSH