Пембролизумаб ( англ. pembrolizumab ) — фармацевтическая субстанция, иммуноонкологический препарат для лечения злокачественных опухолей , ингибитор PD-1 (поверхностного белка иммунных и опухолевых клеток), моноклональное антитело . Разработан компанией Мерк (MSD) .

Ранние названия: ламбролизумаб ( англ. lambrolizumab ), MK-3475, SCH-900475 .

В 2015 году пембролизумаб одобрен Еврокомиссией для лечения меланомы . В России препарат зарегистрирован в 2016 году с торговым названием Китруда , с 2018 года включен в перечень ЖНВЛП Минздрава РФ .

Описание

Пембролизумаб является белком, это человеческое моноклональное антитело, иммуноглобулин типа IgG4 каппа. Молекулярная масса около 149 кДа .

Препарат предназначен для лечения меланомы и немелкоклеточного рака лёгкого . Среди противоопухолевых препаратов это первый, разрешённый FDA для лечения разнообразных опухолей не по параметрам опухоли, но по наличию биомаркеров у пациентов

По рекомендации FDA пембролизумаб может применяться для лечения взрослых и детей при неоперабельных или метастатических опухолях, характеризующимися высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) и нарушениями в системе репарации ДНК (dMMR) . Также он показан пациентам с прогрессирующим после и во время химиотерапии заболеванием при отсутствии других методов терапии .

Может использоваться для лечения следующих заболеваний: рак шейки матки , рак прямой кишки , рак желудка , рак головы и шеи, рак печени , немелкоклеточный и мелкоклеточный рак лёгких , рак поджелудочной железы , урогенитальный рак, рак пищевода , карцинома клеток Меркель, карцинома почечных клеток, злокачественная меланома, диффузная большая лимфома В-клеток, болезнь Ходжкина , твердые опухоли .

Среди первых ингибиторов иммунных контрольных точек пембролизумаб единственный получил одобрение FDA по результатам клинического исследования III фазы (KEYNOTE-045), другие на момент одобрения прошли КИ только I и/или II фаз

В 2019 году препарат проходит клинические испытания на людях (третья стадия фармакологических испытаний) для лечения рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака эндометрия, рака фаллопиевых труб, рака желудочно-кишечного тракта, мезотелиомы, множественной миеломы, рака носоглотки, рака яичников, перитонеального рака, рака простаты, плоскоклеточного рака . В частности, его применение при лечении метастатического трижды негативного рака молочной железы оказалось неэффективным . Более ранние стадии испытаний проводятся для многих других онкологических заболеваний. Начаты предварительные испытания с целью лечения инфекций папилломавируса человека . В испытаниях первой фазы , в которой проверяется безопасная дозировка препарата, пембролизумаб сразу показал клинический эффект — два пациента были полностью вылечены, и несколько получили значительное улучшение .

Пембролизумаб является безопасным и эффективным препаратом для лечения меланомы .

Препарат может снижать выживаемость пациентов при неправильном назначении, он показан только при высокой экспрессии биомаркера PD-L1 .

В 2017 году 100 мл препарата продавались по цене 245 тыс. рублей .

Фармакологические свойства

Механизм действия

Пембролизумаб селективно блокирует взаимодействие между белком PD1 и его лигандами PDL1 и PDL2 . PD1 является рецептором программируемой смерти ( апоптоза ) клетки, это рецептор контрольной точки, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях, и опухолевые клетки могут использовать этот механизм для обхода противоопухолевого иммунитета. Блокируя PD1, Пембролизумаб препятствует блокированию активности Т-лимфоцитов опухолевыми клетками и таким образом восстанавливает подавленный опухолевыми клетками противоопухолевый иммунитет .

Фармакодинамика

После лечения пембролизумабом в дозировках 2 мг/кг каждые три недели или 10 мг/кг каждые две или три недели у пациентов наблюдалось увеличение процентного содержания активированных CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, при этом общее число T-лимфоцитов оставалось приблизительно неизменным .

Фармакокинетика

Препарат практически полностью распределяется по плазме крови, специфическое связывание с белками крови отсутствует (как и у других антител). Специфичный метаболизм отсутствует, подвергается катаболизму неспецифичными путями, что не сказывается на его клиренсе. Системный клиренс — приблизительно 0,2 л/день, пропорционально выше при большой массе тела, не зависит от возраста. Период полувыведения приблизительно 27 дней. Системное накопление выше при введении каждые 3 недели, максимальная равновесная концентрация достигается на 19 неделе. Почечная недостаточность средней и лёгкой тяжести и лёгкая печёночная недостаточность не влияют на скорость выведения препарата .

Применение

Пембролизумаб применяется при лечении меланомы и одного из видов немелкоклеточного рака лёгкого , рак прямой кишки в случае, когда стандартная химиотерапия не дала результатов . Также он применяется у пациентов с любыми видами злокачественных опухолей, у которых есть мутации в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или в гене киназы анапластической лимфомы (ALK), в случае прогрессирования заболевания при таргетном лечении (обычно препаратами платины) .

Препарат предназначен для внутривенного введения, 30−минутные инфузии производятся один раз в 3 недели в дозировке 2 мг/кг массы тела пациента .

Показания

1. Меланома .
2. Немелкоклеточный рак лёгкого, при котором наблюдается положительная экспрессия белка PDL1 .
3. Трижды негативный рак молочной железы

Противопоказания

1. Тяжёлая степень почечной недостаточности.
2. Тяжёлая и средняя степени печёночной недостаточности.
3. Беременность и период грудного вскармливания.
4. Возраст до 18 лет.

Побочные действия

В клинических испытаниях пембролизумаба серьёзные нежелательные побочные явления наблюдались у 9% пациентов. У 4% из них лечение препаратом было прервано из-за опасности для жизни пациентов .

Нежелательные побочные эффекты в большинстве случаев можно купировать при их раннем выявлении и правильном своевременном лечении .

См. также

• Моноклональные антитела
• Меланома
• Рак лёгкого
• Рак прямой кишки

Примечания

Литература

• Hamid, O. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma : [ англ. ] / O. Hamid, C. Robert, A. Daud … [ et al. ] // New England Journal of Medicine. — 2013. — Vol. 369, no. 2 (11 July). — P. 134–134. — doi : . — PMID . — PMC .
• Самойленко, И. В. : [Систематический обзор клинических исследований и ретроспективных наблюдений.] / И. В. Самойленко, Л. В. Демидов // Медицинский совет : журн. — 2017. — № 6. — С. 8–23. — doi : .
• Авксентьев, Николай Александрович. : [ англ. ] / Николай Александрович Авксентьев, М. Ю. Фролов, А. С. Макаров // Эффективная фармакотерапия : журн. — 2019. — Т. 15, № 24. — С. 38–46. — doi : .

Документы

• Алиева, Н. А. : Регистрационный номер ЛП-003972 / ООО «МСД Фармасьютикалс». — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2016. — 18 ноября. — 19 с.
• : Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2018 год, перечня лекарственных препаратов для медицинского применения, перечня лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, а также лиц после трансплантации органов и (или) тканей, а также минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи.

Ссылки

• . Китруда® (рус.) . Государственный реестр лекарственных средств . Минздрав РФ (18 ноября 2016).
• (рус.) . Новости GMP (27 октября 2017). — «Иммуноонкологический препарат пембролизумаб включен в утвержденный Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) на 2018 год. Соответствующее распоряжение от 23 октября 2017 года №2323-р размещено на сайте Правительства РФ.» Дата обращения: 30 августа 2019. 30 августа 2019 года.
• . Study Record Detail (англ.) . ClinicalTrials.gov . U. S. National Library of Medicine (2 апреля 2019). — NCT01295827. Дата обращения: 30 августа 2019. 30 августа 2019 года.
• . Компания MSD подала заявку на включение иммуноонкологического препарата пембролизумаб (Китруда) в перечень жизненно важных. Стоимость лекарства на коммерческом рынке составляет 245 тысяч рублей за 100 мг. (англ.) . Vademecum (25 апреля 2017). Дата обращения: 30 августа 2019. 30 августа 2019 года.
• MeSH