Interested Article - VHL

ainsleigh
  • 2020-06-20
  • 2

VHL (сокр. от нем. V on H ippel– L indau ), также опухолевый супрессор VHL или pVHL — белок -онкосупрессор (антионкобелок), который кодируется одноимённым геном , расположенным на коротком плече (p-плече) 3-ей хромосомы . Мутация гена VHL связана с аутосомно-доминантным заболеванием — болезнью Гиппеля—Линдау . Большинство спорадических светлоклеточных карцином почек характеризуются инактивацией гена-онкосупрессора VHL .

Белок состоит из остатков 213 аминокислот , молекулярная масса составляет 24 153 Да .

Название белка VHL происходит от названия болезни ( von Hippel-Lindau ). Впервые его название было использовано в мартовском номере 1988 года журнала Nature , в статье исследователями Bernd Seizinger и его сотрудниками был установлен локус предполагаемого патогенного гена в локусе 3p25 .

Структура гена

Ген VHL локализуется на 3-й хромосоме в локусе 3p26-p25. Ген VHL включает в себя 3 экзона и 642 пары нуклеотидов ДНК .

Два из стартовых кодонов гена в первом экзоне приводят к экспрессии двух форм белка VHL. Первый экзон насчитывает 213 пар нуклеотидов, которые транскрибируются на молекулу мРНК, начиная с первого стартового кодона, тогда как второй стартовый кодон находится в положении 54 и предшествует кодирующей последовательности инициации трансляции. Транскрипция гена из этого исходного сайта и трансляция мРНК приводят к синтезу белка VHL 1 , состоящего из 160 аминокислот, обозначенного VHL 19 , в отличие от первой формы белка с более высокой молекулярной массой — VHL 30 . Было обнаружено, что изоформы VHL 30 в основном локализуются в цитоплазме , а изоформа VHL 19 — в клеточном ядре; это указывает на то, что выполняемые функции данных белков не идентичны . В одном исследовании присутствие pVHL в митохондриях было продемонстрировано с помощью меченых GFP антител . Когда молекулярная масса не имеет отношения к описанию функции белка, то используется обозначение pVHL.

Было обнаружено, что транскрипт pVHL мРНК альтернативно сплайсирован , что выражается в наличии в клетке двух изоформ мРНК, одна из которых имеет экзон 2, а другая без экзона. Поскольку люди с мутированным геном VHL лишены экзона 2 и имеют ярко выраженные симптомы болезни von Hippel—Lindau , то похоже, что только более длинная белковая изоформа действует как супрессор. До сих пор не доказано, что альтернативные сплайсирующие мРНК являются трансляционными in vivo .

Ген VHL (выше) и VHL-белок. Ген VHL ( нуклеотиды 1-4400) содержит три экзона (1-3) окрашены в фиолетовый цвет, нетранслируемые области — 5'UTR и 3'UTR . Белок VHL (ниже) содержит 213 аминокислотных остатков, имеет α и β-домены и два кодона метионина в положениях 1 и 54, которые могут действовать как стартовые кодоны. Маркированная область (GXEEX) 8 , пентамерный повторяющийся консервативный эволюционный мотив, роль которого не ясна до сих пор

Промоторная последовательность гена VHL богата репликатами GC, не имеет ТАТА-бокса и CCAAT-последовательности; инициация транскрипции, вероятно, происходит в точке, предполагающей связывание белка Sp1, 60 пар оснований в направлении 5'-конца нити ДНК от первого стартового кодона VHL. Последовательность промотора имеет множество предсказуемых сайтов для связывания факторов транскрипции , но до сих пор не был идентифицирован механизм контроля экспрессии гена VHL. Последовательность кодирования гена предшествует 3’UTR-области, имеющей 11 повторов Alu .

Экспрессия гена

Экспрессия гена VHL не ограничена органами , из которых развиваются опухоли при болезни von Hippel—Lindau . Она происходит во многих типах клеток как у плода, так и у взрослых организмов . В ходе эмбриогенеза мРНК гена VHL была обнаружена практически во всех типах тканей с 6-й недели жизни. Но особенно большое количество мРНК VHL были найдены в тканях урогенитального тракта , головного мозга , спинного мозга , спинальных ганглиях , глазного нерва и эпителия бронхов . Распределение усиленной экспрессии гена VHL совершенно точно не соответствует тканям при болезни von Hippel—Lindau . В развивающейся нормальной почке ( метанефрос ) VHL экспрессируется в проксимальной канальце (из которого возникает карцинома почки ), но белок pVHL в изобилии синтезируется в петле Генле . Нет никаких свидетельств различий в экспрессии двух форм белка VHL 19 и VHL 30 между различными тканями плода .

Функции

Белковая модель pVHL показана в виде ленты, с некоторыми помеченными аминокислотными остатками; Были идентифицированы некоторые «горячие точки» мутации (76 Phe, 78 Asn, 86 Pro, 98 Tyr, 161 Arg, 162 Cys, 167 Arg, 169 Tyr, 178 Leu)
Модель белка pVHL с наиболее гидрофобной (красный) и наименее гидрофобной (синий) областями
На рисунке представлена идентифицированная ленточная модель белка pVHL, типы конформации полипептидной цепи в разных цветах; спираль — красный, свиток — серый; поворот — зеленоватый; полоса — синий

Белок pVHL воздействует на клетки в комплексе, состоящем из многочисленных белков, которые прямо или косвенно взаимодействуют с ним, посредством образования связей. На сегодняшний день известно, что эта группа белков включает:

  • элонгин C и элонгин B , CUL2 и Rbx1 (также называемый ROC1 или Hrt1) ; В комплекс также входит ацетилтрансфераза SSAT2 ;
  • HIF-1 ;
  • фибронектин ;
  • тубулин-формирующие микротрубочки ;
  • sp1 транскрипционный фактор ;
  • протеинкиназы C (PKC-δ изотипы, и PKC-λ) ;
  • белки из семейства деубиквитинизирующих ферментов, VDU1 и VDU2 (VHL-взаимодействующий деубиквитинирующий фермент-1/2) ;
  • белок-онкосупрессор P53 ;
  • гиперфосфорилированный Rpb1-белок, субъединицы РНК-полимеразы II ;
  • имидопептидаза, которая прикрепляется к N-концу белка в аминокислотных остатках 1-57;
  • Tat 1 связывающий белок (белок Tat 1 вируса иммунодефицита человека ( ВИЧ-1 )) прикрепляется к области pVHL 1: 87;
  • Филамин (актинсвязывающий белок, АБП) также прикрепляется к этой области.

При высоких концентрациях в клетке молекулы белка pVHL могут связываться друг с другом через аминокислотные остатки 96-122, но не было продемонстрировано, чтобы молекулы pVHL связывались друг с другом при физиологических (нормальных) концентрациях .

Основные функции, выполняемые белком pVHL:

  • в комплексе с элонгином C, элонгином B и куллином (CUL2) с активной убиквитинлигазы E3 в качестве субстратного белка участвует в убиквитинировании белка HIF1-α . Данный комплекс разрушает белок HIF1-α в протеасоме и ингибирует транскрипцию индуцированных гипоксией генов, активированных HIF1-α;
  • ингибирование транскрипции определённых факторов роста (например, VEGF ) через Sp1 ;
  • модификация внутриклеточных сигнальных процессов, посредством ингибирования атипичных путей белка протеинкиназами PKC-δ, PKC-ζ и PKC-λ, а также путём убиквитинирования ;
  • при связывании с фибронектином pVHL может влиять на образование внеклеточного матрикса ;
  • связывание с тубулином из микротрубочек ингибирует их деполимеризацию ; Эта функция pVHL не зависит от активности убиквитинлигазы Е3, входящей в комплекс VBC, потому что мутантный pVHL-белок, не имеющий элонгин С связывающего сайта, сохраняет способность стабилизации микротрубочек ;
  • Необъяснимым образом контролирует клеточный цикл ; VHL -/- (не содержащие VHL) клетки не могут покинуть цикл после экспериментального ответа на такой фактор, как удаление сыворотки культуральной среды ; Возможность выхода из клеточного цикла была восстановлена при введении pVHL; Контроль цикла с помощью pVHL проявляется многофакторно: два исследования показали, что pVHL ингибирует циклин D1 , который является митогеном ; В другом исследовании показано, что pVHL ингибирует TGF-α, ген которого недавно был идентифицирован как регулируемый белком HIF .

В одном исследовании было продемонстрировано, что pVHL связывается in vivo с белком P53, стабилизируя и предотвращая убиквитинирование P53 белком Mdm2; Кроме того, в условиях повреждения ДНК (генотоксический стресс) pVHL способствует взаимодействию белков P53 и P300 и последующему P53, что приводит к увеличению транскрипционной активности этого белка и эффективной остановки клеточного цикла и, как следствие к индукции апоптоза . По-видимому, это может быть искомый, нелетальный механизм действия HIF-α, в котором pVHL выполняет роль супрессорного белка . Важность взаимодействия pVHL с филамазой и ВИЧ-связывающим белком Tat неясна .

Регуляция функций

В пределах нуклеотидной последовательности гена VHL было найдено несколько консенсусных киназных последовательностей, поэтому регулирование функции белка pVHL может основываться на киназном фосфорилировании . Недавно было показано, что VHL 30 является субстратом для киназы 3 гликогенсинтазы (GSK3) in vitro и in vivo . Фермент фосфорилирует VHL 30 по сериновому остатку 68; прежде белок должен быть фосфорилирован на серине 72, который in vitro катализирует казеинкиназу I. Как показано в той же работе, мутантный некиназный VHL 30 -белок не имеет функции стабилизации микротрубочек.

Эквиваленты гена VHL у животных

Диаграмма комплекса pVHL (синий) — HIF-1α (розовый)— элонгин B (фиолетовый) — элонгин C (красный) .

Генетическая последовательность VHL высоко консервативна у гомологичных человекообразных приматов и грызунов . Гомологичный ген был обнаружен у нематод Caenorhabditis elegans и в плодовой мушке . Сохранение последовательностей генов особенно велико в областях, связывающих домены с другими белками . Комплекс pVHL-элонгин B-элонгин С напоминает комплекс SCF у дрожжей , который проявляет функцию полиубиквитинирования белков посредством их протеолиза. Элонгин C и Cul2 представляют собой, соответственно эквивалентные дрожжевые белки Skp1 и Cdc53. Сходство этих белков было подтверждено позже предположением о том, что белковый комплекс pVHL функционирует в клетках человека как убиквитин-E3-лигаза . Область гена VHL между кодонами 14-53, кодирует восемь репликатов, содержащие кислые аминокислоты (с повышенным содержанием карбоксильных групп ) [Gly-X-Glu-Glu-X] 8 (GXEEX 8 ), которая гомологична мембранному белку . Значение этого факта остается неизвестным .

Патологии, связанные с мутацией гена VHL

Разбивка мутации гена VHL при болезни Гиппеля—Линдау
Общий объём описанной мутации 823
Сдвигов рамки считывания 297 (36,08 %)
Делеции 235 (28,55 %)
Инсерции 62 (7,53 %)
Точечные мутации 496 (60,27 %)
Миссенс-мутации 399 (48,48 %)
Нонсенс-мутации 97 (11,79 %)
G>A 29
G>A w CpG 42
C>T 65
C>T at CpG 57
A>T 10
A>G 20
A>C 17
T>G 20
T>C 76
T>A 29
C>A 30
C>G 47
G>T 41
G>C 29
Комплексные мутации 2 (0,24 %)

Гомозиготные мыши с VHL -/- живут 10,5-12,5 дней внутриутробной жизни; причиной выкидыша является нарушение вагулогенетики плаценты . Вероятно, это очень редкая мутация обоих аллелей VHL, которая у людей также препятствует раннему развитию эмбриона .

Как упоминалось ранее, мутация гена VHL у гетерозигот человека почти всегда вызывает болезнь von Hippel—Lindau . Клиническое распространение заболевания из-за частоты отдельных симптомов, особенно светлоклеточной карциномы почки и феохромоцитомы , коррелирует с характером мутации в гене VHL. Таким образом, большое количество делеций и преждевременное прекращение трансляции , приводящие к укороченной молекуле pVHL, характерны для заболевания типа 1, и точечные мутации, особенно миссенс, отвечают за тип 2 . Известно более 500 различных мутаций зародышевой линии в гене VHL; все случаи новых мутаций сообщаются в международный реестр.

Клиническая классификация болезни von Hippel—Lindau
Тип Тип мутации Молекулярный дефект HB R HB CNN RCC Pheo GEP
1 Делеции, нонсенс Гиперэкспрессия HIF и сверхэкспрессия генов ответа гипоксии + + + - -
2A Миссенс Гиперэкспрессия HIF и сверхэкспрессия генов ответа гипоксии
Дестабилизация микротрубочек 		+ + - + +
2B Миссенс Гиперэкспрессия HIF и сверхэкспрессия генов ответа гипоксии + + + + +
2C Миссенс Нарушение ECM-образования фибронектином
Механизм зависит от P53 (?) 		- - - + ?
HB R — гемангиомы сетчатки; HB CNN — гемангиомы центральной нервной системы; RCC — карцинома почек; Pheo — феохромоцитома; GEP — нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы

Соматические мутации в гене VHL также обнаружены в спорадических опухолях почек и зародышевых клетках. Соматическая мутация гена VHL встречается примерно в 50 % случаев спорадического рака почки, и примерно в 10-20 % ген гиперметилируется . Сообщалось также о 30 % случаев спорадических эмбриональных аномалий , но гиперметилирование VHL до сих пор не обнаруживалось в опухолевых клетках . LOH (сокр. от англ. l oss o f h eterozygosity — утрата гетерозиготности ) гена VHL описана в спорадических панкреатических микрососудистых аденомах и эндотелиальных опухолях (ELST) . Мутации VHL встречаются редко при спорадической феохромоцитоме и очень редки в других формах рака : лёгких , молочной железы , яичника , яичек , шейки матки , эндометрия, простаты , колоректальный рак , карцинома мочевого пузыря , рака кожи (злокачественная меланома ), плевральной карциномы, плоскоклеточной карциномы полового члена и фолликулярного рака щитовидной железы .

Недавно было высказано предположение, что делеция дистальных участков 11q 3-й хромосомы в клетках нейробластомы и связанная с этим потеря гена VHL в данных клетках, могут быть причиной более агрессивного фенотипа болезни . Это было бы связано с предыдущими сообщениями о дифференцировке клеток незрелых опухолей нейробластомы под влиянием гипоксии , связанной с более агрессивным курсом . Наблюдалась сильная корреляция между сниженными уровнями мРНК VHL и низкой выживаемостью пациентов (p = 0,013). По-видимому, наивысшая прогностическая ценность VHL обнаружена в опухолях, экспрессирующих NTRK1 (TRKA) .

Некоторые мутации в гене VHL
Мутация OMIM Тип мутации Тип болезни (комментарии)
Leu63Pro VHL
Arg64Pro VHL
Ile75DEL (Ile146DEL) 437 делеция 3 п.н. VHL тип 1
Phe76DEL 226-228 делеция TTC VHL (9 семей в UMD Central )
76DEL 227-229 делеция TCT VHL (6 семей в UMD Central )
Asn78Ser/His/Ter
Ser80Leu VHL тип 2C
Pro81Ser Транзиция 454 C>T VHL тип 2C
Val84Leu (Val155Leu) Трансверсия 463 G>T VHL тип 2C
Pro86Leu
Gly93Ser Транзиция 490 G>A Спорадическая феохромоцитома
Tyr112His VHL тип 2A
Tyr112Asn Трансверсия 547 T>A VHL
Asp126Tyr ECYT2
Val130Leu ECYT2
Leu135Phe Трансверсия 618 A>C Спорадическая гемангиома эмбрионального мозжечка
147DEL Делеция T VHL (5 семей в UMD Central )
Ser149Ala 658 G>T
Trp159Ser (Trp88Ser) Трансверсия 476 G>C VHL
спорадическая гемангиома эмбрионального мозжечка
Arg161TER Транзиция 694 C>T VHL тип 1
спорадическая кистозная аденома придатка яичка
Cys162Tyr/Phe/Trp
Leu163Pro Транзиция 701 T>C RCC
Val166Phe VHL тип 2A
Arg167Trp (Arg23Trp) Транзиция 712 C>T VHL typu 2B
Arg167Gly VHL тип 2B
Arg167Gln VHL тип 2B
Tyr169His (Tyr98His) Транзиция 505 T>C VHL тип 2A (мутация Black Forrest)
Leu178Pro
Ser183TER (Ser254TER) Трансверсия 761 C>A RCC
Leu188Val VHL тип 2C
His191Asp Трансверсия 571 C>G ECYT2
Pro192Ser Транзиция 574 C>T ECYT2
Arg200Trp Транзиция 598 C>T ECYT2

VHL — болезнь von Hippel—lindau
RCC — карцинома почек
ECYT — семейная эритроцитемия тип 2

Взаимодействия с белками

VHL взаимодействует со следующими белками:

Примечания

  1. ↑ - Ensembl , May 2017
  2. ↑ - Ensembl , May 2017
  3. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. . // Vertebrate Genome Annotation (VEGA) database. Дата обращения: 23 февраля 2016. 5 апреля 2012 года.
  6. (англ.) . Дата обращения: 21 сентября 2017. 22 сентября 2017 года.
  7. Ben-Skowronek I., Kozaczuk S. Von Hippel–Lindau Syndrome (неопр.) // Hormone Research in Pædiatrics. — 2015. — Т. 84 , № 3 . — С. 145—152 . — doi : . — .
  8. Bodmer D., Hurk W., van Groningen J.J., Eleveld M.J., Martens G.J., Weterman M.A., van Kessel A.G. Understanding familial and non-familial renal cell cancer (англ.) // (англ.) ( : journal. — Oxford University Press , 2002. — Vol. 11 , no. 20 . — P. 2489—2498 . — .
  9. (англ.) . Дата обращения: 11 сентября 2017. 25 августа 2017 года.
  10. Seizinger B.R., Rouleau G.A., Ozelius L.J., Lane A.H., Farmer G.E., Lamiell J.M., Haines J., Yuen J.W., Collins D., Majoor-Krakauer D., et al. Von Hippel-Lindau disease maps to the region of chromosome 3 associated with renal cell carcinoma (англ.) // Nature : journal. — 1988. — Vol. 6161 , no. 332 . — P. 268—269 . — .
  11. ↑ Latif, F., Tory, K., Gnarra, J., Yao, M., Duh, F.M., Orcutt, M.L., Stackhouse, T., Kuzmin, I., Modi, W., Geil, L., et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene (англ.) // Science : journal. — 1993. — Vol. 5112 , no. 260 . — P. 1235 . — .
  12. Schoenfeld, A., Davidowitz, E.J., Burk, R.D. A second major native von Hippel-Lindau gene product, initiated from an internal translation start site, functions as a tumor suppressor (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1998. — No. 95 . — P. 8817—8822 .
  13. Iliopoulos, O., Kibel, A., Gray, S., Kaelin, W.G., Jr. Tumour suppression by the human von Hippel-Lindau gene product (англ.) // Nature Medicine : journal. — 1995. — Vol. 1 . — P. 822—826 .
  14. Iliopoulos, O., Onh, M., Kaelin, W.G., Jr. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1998. — Vol. 95 . — P. 11661—11666 . — . 30 сентября 2007 года.
  15. ↑ Hergovich, A., Lisztwan, J., Barry, R., Ballschmieter, P., Krek, W. Regulation of microtubule stability by the von Hippel-Lindau tumour supressor protein pVHL (англ.) // Natl Cell Biol : journal. — 2003. — Vol. 5 . — P. 64—70 . — .
  16. Shiao, Y.H., Resau J.H., Nagashima K., Anderson L.M., Ramakrishna G. (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2000. — Vol. 11 , no. 60 . — P. 2816—2819 . — . 4 сентября 2008 года.
  17. ↑ Richards, F.M., Schofield, P.N., Fleming, S., Maher, E.R. (англ.) // (англ.) ( : journal. — Oxford University Press , 1996. — Vol. 5 . — P. 639—644 . — .
  18. ↑ Richards, F.M. (англ.) // Expert Reviews in Molecular Medicine : journal. — 2001. 7 марта 2016 года.
  19. Renbaum, P., Duh, F.M., Latif, F., Zbar, B., Lerman, M.I., Kuzmin, I. Isolation and characterization of the full-length 3' untranslated region of the human von Hippel-Lindau tumor suppressor gene (англ.) // Human Genetics : journal. — 1996. — Vol. 9 , no. 98 . — P. 666—671 . — .
  20. Kessler, P.M. Expression of the Von Hippel-Lindau tumor suppressor gene, VHL, in human fetal kidney and during mouse embryogenesis (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1995. — Vol. 1 . — P. 457—466 . — .
  21. ↑ Model utworzony na podstawie danych z Min J.H., Yang, H., Ivan, M., Gertler, F., Kaelin Jr, W.G., Pavletich, N.P. Structure of an HIF-1alpha-pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling (англ.) // Science : journal. — 2002. — Vol. 5574 , no. 296 . — P. 1886—1889 . — . (PDBid=1LM8), przy wykorzystaniu MBT Protein Workshop.
  22. ↑ Kibel, A., Iliopoulos, O., DeCaprio, J.A., Kaelin, W.G. Binding of the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein to Elongin B and C (англ.) // Science : journal. — 1995. — Vol. 5229 , no. 269 . — P. 1400—1401 . — .
  23. Pause A., Lee, S., Worrell, R.A., Chen, D.Y., Burgess, W.H., Linehan, W.M., Klausner, R.D. The von Hippel-Lindau tumor-suppressor gene product forms a stable complex with human CUL-2, a member of the Cdc53 family of proteins (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1997. — Vol. 6 , no. 94 . — P. 2156—2161 . — .
  24. Kamura, T., Conrad, M.N., Yan, Q., Conaway, R.C., Conaway, J.W. (англ.) // Genes & Development : journal. — 1999. — Vol. 13 . — P. 2928—2933 . 27 сентября 2007 года.
  25. Baek, J.H., Liu, Y.V., McDonald, K.R., Wesley, J.B., Hubbi, M.E., Byun, H., Semenza, G.L. SSAT2 is an essential component of the Ubiquitin ligase complex that regulates HIF-1alpha (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2007. — No. Epub . — .
  26. Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.W., Clifford, S.C., Vaux, E.C., Cockman, M.E., Wykoff, C.C., Pugh, C.W., Maher, E.R., Ratcliffe, P.J. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis (англ.) // Nature : journal. — 1999. — Vol. 6733 , no. 399 . — P. 271—275 . — .
  27. Ohh, M., Yauch, R.L., Lonergan, K.M., Whaley, J.M., Stemmer-Rachamimov, A.O., Louis, D.N., Gavin, B.J., Kley, N., Kaelin, W.G., Iliopoulos, O. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1998. — Vol. 7 , no. 1 . — P. 959—968 . — . (недоступная ссылка)
  28. Mukhopadhyay, D., Knebelmann, B., Cohen, H.T., Ananth, S., Sukhatme, V.P. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1997. — Vol. 17 . — P. 5629—5639 . — .
  29. ↑ Okuda, H., Saitoh, K., Hirai, S., Iwai, K., Takaki, Y., Baba, M., Minato, N., Ohno, S., Shuin, T. The von Hippel-Lindau tumor suppressor protein mediates ubiquitination of activated atypical protein kinase C (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2001. — Vol. 47 , no. 276 . — P. 43611—43617 . — .
  30. ↑ Pal, S., Claffey, K.P., Dvorak, H.F., Mukhopadhyay, D. (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 1997. — No. 272 . — P. 27509—27512 . — . 23 апреля 2008 года.
  31. Li, Z., Wang, D., Na, X., Schoen, S.R., Messing, E.M., Wu, G. Identification of a deubiquitinating enzyme subfamily as substrates of the von Hippel-Lindau tumor suppressor (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — Vol. 3 , no. 294 . — P. 700—709 . — .
  32. Li, Z., Na, X., Wang, D., Schoen, S.R., Messing, E.M., Wu, G. (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — Vol. 7 , no. 277 . — P. 4656—4662 . — . 7 декабря 2008 года.
  33. ↑ Roe, J., Kim, H., Lee, S., Kim, S., Cho, E., Youn, H. p53 Stabilization and Transactivation by a von Hippel-Lindau Protein (англ.) // (англ.) ( : journal. — Vol. 3 , no. 22 . — P. 395—405 . — .
  34. Kuznetsova A.V., Meller J., Schnell P.O., Nash J.A., Ignacak M.L., Sanchez Y., Conaway J.W., Conaway R.C., Czyzyk-Krzeska M.F. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2003. — Vol. 5 , no. 100 . — P. 2706—2711 . — . 13 февраля 2008 года.
  35. Cohen, H.T., Zhou, M., Welsh, A.M., Zarghamee, S., Scholz, H., Mukhopadhyay, D., Kishida, T., Zbar, B., Knebelmann, B., Sukhatme, V.P. An important von Hippel-Lindau tumor suppressor domain mediates Sp1-binding and self-association (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1999. — Vol. 1 , no. 266 . — P. 43—50 . — .
  36. Iwai, K., Yamanaka, K., Kamura, T., Minato, N., Conaway, R.C., Conaway, J.W., Klausner, R.D., Pause, A. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1999. — Vol. 22 , no. 96 . — P. 12436—12441 . — .
  37. Datta, K., Nambudripad, R., Pal, S., Zhou, M., Cohen, H.T., Mukhopadhyay, D. (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — Vol. 27 , no. 275 . — P. 20700—20706 . — . 1 декабря 2008 года.
  38. Davidowitz, E.J., Schoenfeld, A.R., Burk, R.D. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2001. — Vol. 3 , no. 21 . — P. 865—874 . — .
  39. Pause, A., Lee, S., Lonergan, K.M., Klausner, R.D. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1998. — Vol. 3 , no. 95 . — P. 993—998 . — . 23 марта 2008 года.
  40. Bindra, R.S., Vasselli, J.R., Stearman, R., Linehan, W.M., Klausner, R.D. (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2002. — Vol. 11 , no. 62 . — P. 3014—3019 . — . 23 июля 2008 года.
  41. Zatyka, M., da Silva, N.F., Clifford, S.C., Morris, M.R., Wiesener,MS, Eckardt, K.U., Houlston, R.S., Richards, F.M., Latif, F., Maher, E.R. (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2002. — Vol. 13 , no. 62 . — P. 3803—3811 . — . 2 июня 2009 года.
  42. Gunaratnam, L., Morley, M., Franovic, A., de Paulsen, N., Mekhail, K., Parolin, D.A., Nakamura, E., Lorimer, I.A., Lee, S. (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2003. — Vol. 45 , no. 278 . — P. 44966—44974 . — . 6 апреля 2008 года.
  43. Hergovich, A., Lisztwan, J., Thoma, C.R., Wirbelauer, C., Barry, R.E., Krek, W. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2006. — Vol. 15 , no. 26 . — P. 5784—5796 . — .
  44. ↑ Woodward, E.R., Buchberger, A., Clifford, S.C., Hurst, L.D., Affara, N.A., Maher, E.R. Comparative sequence analysis of the VHL tumor suppressor gene (англ.) // Genomics : journal. — Academic Press . — Vol. 3 , no. 65 . — P. 253—265 . — .
  45. Gao J., Naglich J.G., Laidlaw J., Whaley J.M., Seizinger B.R., Kley N. (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 1995. — Vol. 4 , no. 55 . — P. 743—747 . — . 20 ноября 2008 года.
  46. Adryan, B., Decker, H.J., Papas, T.S., Hsu, T. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 200. — Vol. 24 , no. 19 . — P. 2803—2811 . — . 27 декабря 2014 года.
  47. Aso, T., Yamazaki, K., Aigaki, T., Kitajima, S. Drosophila von Hippel-Lindau tumor suppressor complex possesses E3 ubiquitin ligase activity (фр.) // (англ.) ( : magazine. — 2000. — Vol. 1 , n o 276 . — P. 355—361 . — .
  48. Stebbins, C.E., Kaelin, W.G., Pavletich, N.P. Structure of the VHL-ElonginC-ElonginB complex: implications for VHL tumor suppressor function (англ.) // Science : journal. — 1999. — Vol. 5413 , no. 284 . — P. 455—461 . — .
  49. . Дата обращения: 18 сентября 2017. Архивировано из 29 сентября 2007 года.
  50. Gnarra, J.R., Ward, J.M., Porter, F.D., Wagner, J.R., Devor, D.E., Grinberg, A., Emmert-Buck, M.R., Westphal, H., Klausner, R.D., Linehan, W.M. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1997. — No. 94 . — P. 9102—9107 . — . 30 сентября 2007 года.
  51. Kaelin W.G. The von Hippel–Lindau tumor suppressor protein and clear cell renal carcinoma (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — January ( vol. 13 , no. 2 Pt 2 ). — P. 680s—684s . — doi : . — .
  52. Shuin, T., Yamasaki, I., Tamura, K., Okuda, H., Furihata, M., Ashida, S. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2006. — Vol. 6 , no. 36 . — P. 337—343 . — . 29 июля 2010 года.
  53. Vortmeyer, A.O., et al. Allelic deletion and mutation of the von Hippel-Lindau ( VHL ) tumor suppressor gene in pancreatic microcystic adenomas (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1997. — Vol. 151 . — P. 951—956 . — .
  54. Vortmeyer, A.O., et al. Somatic von Hippel-Lindau gene mutations detected in sporadic endolymphatic sac tumors (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2000. — Vol. 60 . — P. 5963—5965 . — .
  55. ↑ Hoebeeck J., Vandesompele J., Nilsson H., De Preter K., Van Roy N., De Smet E., Yigit N., De Paepe A., Laureys G., Påhlman S., Speleman F. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene expression level has prognostic value in neuroblastoma (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2006. — Vol. 119 . — .
  56. Attiyeh EF, London WB, Mossé YP, Wang Q, Winter C, Khazi D, McGrady PW, Seeger RC, Look AT, Shimada H, Brodeur GM, Cohn SL, Matthay KK, Maris JM, "Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma.", The New England journal of medicine (353 (21) ed.), PMID {{ citation }} : Неизвестный параметр |data= игнорируется ( |date= предлагается) ( справка ) ; Неизвестный параметр |s= игнорируется ( справка ) Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) ( ссылка )
  57. ↑ . Дата обращения: 18 сентября 2017. Архивировано из 29 сентября 2007 года.
  58. Woodward, ER et al. Genetic predisposition to phaeochromocytoma: analysis of candidate genes GDNF , RET and VHL (англ.) // (англ.) ( : journal. — Oxford University Press , 1997. — Vol. 6 . — P. 1051—1056 . — .
  59. Crossey, P.A., Eng, C., Ginalska-Malinowska, M., Lennard, T.W., Wheeler, D.C., Ponder, B.A., Maher, E.R. Molecular genetic diagnosis of von Hippel-Lindau disease in familial phaeochromocytoma (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1995. — Vol. 32 . — P. 885—886 . — .
  60. Neumann, H.P., Bausch, B., McWhinney, S.R., Bender, B.U., Gimm, O., Franke, G., Schipper, J., Klisch, J., Altehoefer, C., Zerres, K., Januszewicz, A., Eng, C. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 2002. — Vol. 346 . — P. 1459—1466 . — .
  61. ↑ Pastore, Y., Jedlickova, K., Guan, Y., Liu, E., Fahner, J., Hasle, H., Prchal, J.F., Prchal, J.T. Mutations of von Hippel-Lindau tumor-suppressor gene and congenital polycythemia (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2003. — Vol. 73 . — P. 412—419 . — .
  62. ↑ Kanno, H., Kondo, K., Ito, S., Yamamoto, I., Fujii, S., Torigoe, S., Sakai, N., Hosaka, M., Shuin, T., Yao, M. Somatic mutations of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene in sporadic central nervous system hemangioblastomas (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 1994. — No. 54 . — P. 4845—4847 . — .
  63. Мутация семьи МакКоу.
  64. Gilcrease, M.Z., Schmidt, L., Zbar, B., Truong, L., Rutledge, M., Wheeler, T.M. Somatic von Hippel-Lindau mutation in clear cell papillary cystadenoma of the epididymis (англ.) // Hum Path : journal. — 1995. — No. 26 . — P. 1341—1346 . — .
  65. Brauch, H., Kishida, T., Glavac, D., Chen, F., Pausch, F., Hofler, H., Latif, F., Lerman, M.I., Zbar, B., Neumann, HPH. Von Hippel-Lindau (VHL) disease with pheochromocytoma in the Black Forest region of Germany: evidence for a founder effect (англ.) // Human Genetics : journal. — 1995. — No. 95 . — P. 551—556 . — .
  66. Bender, B.U., Eng, C., Olschewski, M., Berger, D.P., Laubenberger, J., Altehofer, C., Kirste, G., Orszagh, M., van Velthoven, V., Miosczka, H., Schmidt, D., Neumann, HPH. VHL c.505 T-C mutation confers a high age related penetrance but no increased overall mortality (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2001. — No. 38 . — P. 508—514 . — .
  67. Neumann, HP et al. Consequences of direct genetic testing for germline mutations in the clinical management of families with multiple endocrine neoplasia, type II (англ.) // JAMA : journal. — 1995. — Vol. 274, . — P. 1149—1151 . — .
  68. Ritter, MM et al. Isolated familial pheochromocytoma as a variant of von Hippel-Lindau disease (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1996. — Vol. 81 . — P. 1035—1037 . — .
  69. Ang, S.O., Chen, H., Gordeuk, V.R., Sergueeva, A.I., Polyakova, L.A., Miasnikova, G.Y., Kralovics, R., Stockton, D.W., Prchal, J.T. Endemic polycythemia in Russia: mutation in the VHL gene (англ.) // Blood Cell Molec Dis : journal. — 2002. — Vol. 28 . — P. 57—62 .
  70. ↑ Menon S., Tsuge T., Dohmae N., Takio K., Wei N. Association of SAP130/SF3b-3 with Cullin-RING ubiquitin ligase complexes and its regulation by the COP9 signalosome (англ.) // BMC Biochemistry : journal. — 2008. — Vol. 9 . — P. 1 . — doi : . — . — PMC .
  71. ↑ Ewing R.M., Chu P., Elisma F., Li H., Taylor P., Climie S., McBroom-Cerajewski L., Robinson M.D., O'Connor L., Li M., Taylor R., Dharsee M., Ho Y., Heilbut A., Moore L., Zhang S., Ornatsky O., Bukhman Y.V., Ethier M., Sheng Y., Vasilescu J., Abu-Farha M., Lambert J.P., Duewel H.S., Stewart I.I., Kuehl B., Hogue K., Colwill K., Gladwish K., Muskat B., Kinach R., Adams S.L., Moran M.F., Morin G.B., Topaloglou T., Figeys D. Large-scale mapping of human protein-protein interactions by mass spectrometry (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — Vol. 3 . — P. 89 . — doi : . — . — PMC .
  72. ↑ Ohh M., Takagi Y., Aso T., Stebbins C.E., Pavletich N.P., Zbar B., Conaway R.C., Conaway J.W., Kaelin W.G. Synthetic peptides define critical contacts between elongin C, elongin B, and the von Hippel–Lindau protein (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1999. — December ( vol. 104 , no. 11 ). — P. 1583—1591 . — doi : . — . — PMC .
  73. ↑ Hacker K.E., Lee C.M., Rathmell W.K. VHL type 2B mutations retain VBC complex form and function (англ.) // PLoS ONE : journal / Zhang, Baohong. — Vol. 3 , no. 11 . — P. e3801 . — doi : . — . — PMC .
  74. Kamura T., Burian D., Yan Q., Schmidt S.L., Lane W.S., Querido E., Branton P.E., Shilatifard A., Conaway R.C., Conaway J.W. Muf1, a novel Elongin BC-interacting leucine-rich repeat protein that can assemble with Cul5 and Rbx1 to reconstitute a ubiquitin ligase (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2001. — August ( vol. 276 , no. 32 ). — P. 29748—29753 . — doi : . — .
  75. ↑ Zhou M.I., Wang H., Ross J.J., Kuzmin I., Xu C., Cohen H.T. The von Hippel–Lindau tumor suppressor stabilizes novel plant homeodomain protein Jade-1 (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2002. — October ( vol. 277 , no. 42 ). — P. 39887—39898 . — doi : . — .
  76. ↑ Tsuchiya H., Iseda T., Hino O. Identification of a novel protein (VBP-1) binding to the von Hippel–Lindau (VHL) tumor suppressor gene product (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 1996. — July ( vol. 56 , no. 13 ). — P. 2881—2885 . — .
  77. ↑ Mahon P.C., Hirota K., Semenza G.L. FIH-1: a novel protein that interacts with HIF-1alpha and VHL to mediate repression of HIF-1 transcriptional activity (англ.) // Genes & Development : journal. — 2001. — October ( vol. 15 , no. 20 ). — P. 2675—2686 . — doi : . — . — PMC .
  78. ↑ Kim B.Y., Kim H., Cho E.J., Youn H.D. Nur77 upregulates HIF-alpha by inhibiting pVHL-mediated degradation (англ.) // Experimental and Molecular Medicine : journal. — 2008. — February ( vol. 40 , no. 1 ). — P. 71—83 . — doi : . — . — PMC .
  79. ↑ Min J.H., Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin W.G., Pavletich N.P. Structure of an HIF-1alpha -pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling (англ.) // Science : journal. — 2002. — June ( vol. 296 , no. 5574 ). — P. 1886—1889 . — doi : . — .
  80. ↑ Corn P.G., McDonald E.R., Herman J.G., El-Deiry W.S. Tat-binding protein-1, a component of the 26S proteasome, contributes to the E3 ubiquitin ligase function of the von Hippel–Lindau protein (англ.) // Nature Genetics : journal. — 2003. — November ( vol. 35 , no. 3 ). — P. 229—237 . — doi : . — .
  81. Li Z., Wang D., Na X., Schoen S.R., Messing E.M., Wu G. The VHL protein recruits a novel KRAB-A domain protein to repress HIF-1alpha transcriptional activity (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2003. — April ( vol. 22 , no. 8 ). — P. 1857—1867 . — doi : . — . — PMC .
  82. Tanimoto K., Makino Y., Pereira T., Poellinger L. Mechanism of regulation of the hypoxia-inducible factor-1 alpha by the von Hippel–Lindau tumor suppressor protein (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — August ( vol. 19 , no. 16 ). — P. 4298—4309 . — doi : . — . — PMC .
  83. Yu F., White S.B., Zhao Q., Lee F.S. HIF-1alpha binding to VHL is regulated by stimulus-sensitive proline hydroxylation (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2001. — August ( vol. 98 , no. 17 ). — P. 9630—9635 . — doi : . — . — PMC .
  84. Jung J.E., Kim H.S., Lee C.S., Shin Y.J., Kim Y.N., Kang G.H., Kim T.Y., Juhnn Y.S., Kim S.J., Park J.W., Ye S.K., Chung M.H. STAT3 inhibits the degradation of HIF-1alpha by pVHL-mediated ubiquitination (англ.) // Experimental and Molecular Medicine : journal. — 2008. — October ( vol. 40 , no. 5 ). — P. 479—485 . — doi : . — . — PMC .
  85. André H., Pereira T.S. Identification of an alternative mechanism of degradation of the hypoxia-inducible factor-1alpha (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2008. — October ( vol. 283 , no. 43 ). — P. 29375—29384 . — doi : . — . — PMC .
  86. Park Y.K., Ahn D.R., Oh M., Lee T., Yang E.G., Son M., Park H. Nitric oxide donor, (+/-)-S-nitroso-N-acetylpenicillamine, stabilizes transactive hypoxia-inducible factor-1alpha by inhibiting von Hippel–Lindau recruitment and asparagine hydroxylation (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2008. — July ( vol. 74 , no. 1 ). — P. 236—245 . — doi : . — .
  87. ↑ Li Z., Na X., Wang D., Schoen S.R., Messing E.M., Wu G. Ubiquitination of a novel deubiquitinating enzyme requires direct binding to von Hippel–Lindau tumor suppressor protein (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2002. — February ( vol. 277 , no. 7 ). — P. 4656—4662 . — doi : . — .

Для углубленного изучения

  • Conaway R.C., Conaway J.W. The von Hippel–Lindau tumor suppressor complex and regulation of hypoxia-inducible transcription (англ.) // Advances in Cancer Research : journal. — 2003. — Vol. 85 . — P. 1—12 . — doi : . — .
  • Czyzyk-Krzeska M.F., Meller J. von Hippel–Lindau tumor suppressor: not only HIF's executioner (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2004. — April ( vol. 10 , no. 4 ). — P. 146—149 . — doi : . — .
  • Esteban M.A., Harten S.K., Tran M.G., Maxwell P.H. Formation of primary cilia in the renal epithelium is regulated by the von Hippel–Lindau tumor suppressor protein (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2006. — July ( vol. 17 , no. 7 ). — P. 1801—1806 . — doi : . — .
  • Hoebeeck J., Vandesompele J., Nilsson H., De Preter K., Van Roy N., De Smet E., Yigit N., De Paepe A., Laureys G., Påhlman S., Speleman F. The von Hippel–Lindau tumor suppressor gene expression level has prognostic value in neuroblastoma (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2006. — August ( vol. 119 , no. 3 ). — P. 624—629 . — doi : . — .
  • Kaelin W.G. The von Hippel–Lindau tumor suppressor gene and kidney cancer (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2004. — September ( vol. 10 , no. 18 Pt 2 ). — P. 6290S—5S . — doi : . — .
  • Kaelin W.G. The von Hippel–Lindau tumor suppressor protein and clear cell renal carcinoma (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — January ( vol. 13 , no. 2 Pt 2 ). — P. 680s—684s . — doi : . — .
  • Kamura T., Conaway J.W., Conaway R.C. Roles of SCF and VHL ubiquitin ligases in regulation of cell growth (англ.) // Progress in Molecular and Subcellular Biology : journal. — 2002. — Vol. 29 . — P. 1—15 . — doi : . — .
  • Kralovics R., Skoda R.C. Molecular pathogenesis of Philadelphia chromosome negative myeloproliferative disorders (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — January ( vol. 19 , no. 1 ). — P. 1—13 . — doi : . — .
  • Lonser R.R., Glenn G.M., Walther M., Chew E.Y., Libutti S.K., Linehan W.M., Oldfield E.H. von Hippel–Lindau disease (англ.) // The Lancet . — Elsevier , 2003. — June ( vol. 361 , no. 9374 ). — P. 2059—2067 . — doi : . — .
  • Neumann H.P., Wiestler O.D. Clustering of features of von Hippel–Lindau syndrome: evidence for a complex genetic locus (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier , 1991. — May ( vol. 337 , no. 8749 ). — P. 1052—1054 . — doi : . — .
  • Russell R.C., Ohh M. The role of VHL in the regulation of E-cadherin: a new connection in an old pathway (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — January ( vol. 6 , no. 1 ). — P. 56—9 . — doi : . — .
  • Schipani E. Hypoxia and HIF-1 alpha in chondrogenesis (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2006. — Vol. 16 , no. 4—5 . — P. 539—546 . — doi : . — .
  • Takahashi K., Iida K., Okimura Y., Takahashi Y., Naito J., Nishikawa S., Kadowaki S., Iguchi G., Kaji H., Chihara K. A novel mutation in the von Hippel–Lindau tumor suppressor gene identified in a Japanese family with pheochromocytoma and hepatic hemangioma (англ.) // Internal Medicine : journal. — 2006. — Vol. 45 , no. 5 . — P. 265—269 . — doi : . — .
  • Graff J.W. The VHL Handbook: What You Need to Know about VHL (неопр.) // VHL Family Alliance. — 2005. — Т. 12 , № 1 . — С. 1—56 .

Ссылки

  • на странице
  • в базе
  • в базе
Источник —

ainsleigh
  • 2020-06-20
  • 2
  • Tags:

Same as VHL

The title for the last searches