Interested Article - Атлас ракового генома

isla
  • 2020-09-09
  • 1

Атлас ракового генома ( англ. The Cancer Genome Atlas , TCGA) или АРГ — проект, целью которого является систематизация данных о генетических мутациях , приводящих к возникновению рака . Систематизация проводится с помощью секвенирования и методов биоинформатики . Данный проект — совместная работа Национального Института Рака и , США .

Чтобы полноценно исследовать каждый вариант ракового заболевания, соответствующий образец проходил широкомасштабное исследование с применением методов секвенирования и биоинформатики : количественный анализ экспрессии генов и числа вариаций копий генов, генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов , полногеномный анализ паттернов метилирования ДНК , секвенирование экзонов . Полученные данные находятся в открытом доступе, любой исследователь может с ними ознакомиться и использовать в своих работах.

Проект АРГ показал, что активное и масштабное сотрудничество исследователей из разных институтов может быть плодотворным, а данные, полученные в результате работы, могут использоваться учёными по всему миру.

История

АРГ стартовал в 2005 году как пробный проект, рассчитанный на 3 года . На финансирование стартовой версии АРГ было выделено почти 100 миллионов долларов. На начальном этапе учёные провели характеристику мультиформной глиобластомы , рака легкого и рака яичников , так как эти заболевания являются причинами многих смертей в США каждый год .

Первый этап работы был пройден успешно, поэтому была поставлена цель охарактеризовать 20-25 типов рака к 2014 году. Систематизация генетических мутаций обеспечивалась двумя типами центров: стадия секвенирования — центрами описания геномов, а биоинформатический анализ данных — центрами по анализу геномных данных .

В сентябре 2013 года проектом АРГ было собрано достаточно образцов опухолевых тканей для характеристики более 30-ти типов рака. К 2017 году было детально изучено 33 вида злокачественных опухолей, включая 10 редких типов .

АРГ подходит к своему завершению в 2017 году, однако, все данные, полученные АРГ, останутся в свободном доступе. Пример успеха данного проекта доказывает целесообразность совместной работы нескольких организаций при работе в сфере раковой геномики и поможет в будущих исследованиях в данной области .

Принципы и этапы работы

Получение и обработка тканей

У пациентов с диагностированным раком с их разрешения берут часть раковой и нормальной ткани (как правило, кровь ). Ткани и жидкости, используемые для анализа, называются образцом или биоматериалом.

Образцы тканей пациентов, которые будут использоваться для геномных исследований , должны пройти строгий контроль качества, чтобы их генетический материал ( ДНК и РНК ) мог быть использован в сложном генетическом анализе с применением технологий секвенирования нового поколения. Проверкой, обработкой и подготовкой тканей к дальнейшим анализам, а также непосредственно выделением ДНК и РНК занимаются лаборатории по анализу образцов при АРГ (Biospecimen Core Resources) . Вся информация о пациентах является конфиденциальной. К образцам предъявляются строгие критерии качества, например, содержание раковых клеток в биоматериале должно быть не менее 60 %. Ранее этот критерий был равен 80 %, но его удалось понизить с началом использования секвенирования нового поколения .

Исследования и открытия

Для каждого типа рака анализируются опухолевые и нормальные ткани сотен пациентов. Большое количество образцов нужно для статистической значимости определения полного геномного профиля соответствующего заболевания. Составление геномного профиля необходимо для выявления тех изменений, которые приводят к развитию опухоли. В данной работе задействованы центры описания геномов , центры высокопроизводительного секвенирования , а также центры по анализу геномных данных . Первые анализируют множество генетических изменений (например, такие, как число вариаций копий генов), которые потенциально вовлечены в развитии опухоли, а также изменения в уровнях экспрессии генов в раковых тканях по сравнению с нормальными клетками организма, которые выступают в качестве контроля. Затем центры высокопроизводительного секвенирования определяют изменения в ДНК, ассоциированные с определенным типом рака. Достигается это с помощью секвенирования экзомов , 10 % тканей проходит полногеномное секвенирование с целью выявления изменений, не затрагивающих экзоны , но потенциально влияющих на раковую трансформацию. В результате получается огромное количество информации, которое обрабатывают центры по анализу геномных данных. Эти же центры предоставляют различные инструменты для визуализации и анализа данных в АРГ, чтобы содействовать их более широкому использованию среди учёных по всему миру.

Обмен данными

Вся информация, полученная в ходе работы исследователей, хранилась координирующим центром АРГ ( англ. TCGA Data Coordinating Center ) и поступала в открытые базы данных. Исследователи искали, скачивали и анализировали данные АРГ с помощью соответствующего портала (TCGA Data Portal) , в котором содержались геномные профили соответствующих типов рака. В связи с окончанием контракта АРГ с Координирующим центром (DCC), 15 июля 2016 года портал данных АРГ был закрыт. Сейчас данные по проекту АРГ находятся в свободном доступе на портале .

Члены сообщества исследователей АРГ

  • Лаборатория по анализу образцов (Biospecimen Core Resource, BCR) — занимается классификацией, обработкой, проверкой образцов на качество, хранением всей важной медицинской информации о пациенте.
  • Центры определения генов (Genome Characterization Centers, GCCs) — используют современные технологии для анализа геномных изменений, вовлеченных в развитие опухоли (например, хромосомные перестройки ). Центры определения генов обеспечивают сообщество исследователей рака информацией об изменениях уровня экспрессии генов , количества микроРНК , присутствии однонуклеотидных полиморфизмов и изменении количества копий генов в клетках опухоли по сравнению со здоровыми клетками.
  • Центры высокопроизводительного секвенирования (Genome Sequencing Centers, GSCs) — занимаются непосредственным определением изменений в последовательностях ДНК, которые ассоциированы с определенным типом рака. Для каждого случая заболевания раком производят секвенирование ДНК клеток опухоли и клеток здоровой ткани.
  • Центры анализа протеома (Proteome Characterization Centers, PCCs) — занимаются установлением и анализом общего белкового состава образцов АРГ.
  • Координирующий центр АРГ (Data Coordinating Center, DCC) — собирает, хранит и распространяет всю информацию, получаемую в ходе работы остальных центров, входящих в состав АРГ, а также делает эту информацию доступной на портале данных АРГ и перенаправляет информацию в центр раковой геномики .
  • Центр раковой геномики (Cancer Genomics Hub, CGHub) — в этой базе данных хранятся последовательности раковых геномов и выравнивания последовательностей ДНК из опухолевых и нормальных тканей.
  • Центры анализа геномных данных (Genome Data Analysis Centers, GDACs) — предоставляют возможность для использования данных АРГ, занимаются обработкой информации, поступающей с центров секвенирования и описания геномов .
  • Группы АРГ, занимающиеся анализом данных (TCGA Analysis Working Groups, AWGs) — состоят из экспертов в разных областях науки и медицины ( онкология , медицинская патология, биоинформатика , системная биология ). Совместная работа данных групп учёных направлена на анализ различных типов рака на основе данных, полученных АРГ и на публикации результатов.

Примеры некоторых исследований АРГ

Глиобластома

В 2008 году команда исследователей АРГ сообщила о некоторых результатах в изучении опухоли мозга, глиобластомы ; они открыли новые генетические мутации в ДНК, которые можно использовать для диагностики и лечения . Учёные достигли такого результата благодаря масштабному исследованию геномов, выделенных из опухолевых тканей 206 пациентов с диагностированной глиобластомой. Данные включают в себя информацию о точечных мутациях , хромосомных перестройках (например, вариации числа копий генов), уровнях экспрессии генов, об . Сотрудники АРГ отсеквенировали 601 ген из образцов опухолевых тканей и сравнили эти результаты с контрольными образцами. Им удалось выявить значимые и статистически достоверные мутации, которые отличают клетки глиобластомы от нормальных, и которые ранее не были охарактеризованы. Исследователи смогли определить четыре подтипа глиобластомы, которые отличаются друг от друга по своим геномным характеристикам, уровню выживаемости, возрасту пациентов и их реакции на лечение . Данные подтипы были названы проневральной, невральной, классической и мезенхимальной глиобластомой. Ранжирование пациентов важно для развития индивидуальной терапии, что может привести к повышению эффективности медицинского вмешательства.

Рак яичников

Рак яичников занимает пятое место среди причин женской смертности в США. Из-за нехватки эффективных методов лечения женщины с таким диагнозом имеют довольно негативные прогнозы: только 31 % всех пациенток живёт дольше пяти лет с момента диагностирования заболевания. Ввиду крайней актуальности исследований в области данного вида рака, учёные АРГ решили охарактеризовать его одним из первых и предложить потенциальные новые мишени для терапии. Исследователям удалось найти сотни генов в опухолевых тканях, которые были делетированы , либо дуплицированы . Среди этих генов есть 68 дуплицированных, для продуктов которых уже известны соответствующие ингибиторы . Это открытие дает стартовую точку в поиске новых лекарств для терапии рака яичников. Исследователи выяснили, что в зависимости от того, какие гены чрезмерно экспрессируются в опухолевых клетках яичника, можно предсказать продолжительность жизни пациента. Были определены 108 и 85 генов, которые ассоциированы с хорошей и плохой выживаемостью соответственно. Люди, у которых повышена экспрессия соответствующих 108 генов, живут на 23 % дольше, чем те, у кого чрезмерно экспрессируются другие 85 генов. По сравнению с раком яичника, глиобластома имеет принципиально другой геномный паттерн: она больше характеризуется генетическими мутациями, как правило, в одних и тех же генах, а вариация числа копий генов, в отличие от рака яичника, представлена куда в меньшей степени. Это позволяет сделать предположение, что разные типы рака отличаются между собой именно характером изменений в ДНК. Если эта теория верна, то можно планировать изучения отдельных геномных профилей для каждого ракового заболевания .

Финансирование

Тестовую версию проекта АРГ на три года профинансировали Национальный Институт Рака (NCI) и , предоставив по 50 миллионов долларов. После этого NCI направлял по 25 миллионов долларов в год на поддержание второй фазы АРГ на протяжении пяти лет, а — по 25 миллионов долларов в год на протяжении двух лет. В 2009 году был заключен акт (American Recovery and Reinvestment Act, ARRA), обеспечивающий АРГ дополнительное финансирование в сумме 175 миллионов долларов . После подписания этого документа началась вторая фаза существования АРГ. Совет директоров NCI предоставил ещё 25 миллионов долларов в первый год после ARRA, направленных на анализ последовательностей, и ещё 25 миллионов долларов во второй год второй фазы АРГ. В общей сложности, на секвенирование образцов было выделено 150 миллионов долларов, а также 70 миллионов было направлено на сбор образцов, контроль их качества и выделение ДНК и РНК.

Результаты работы АРГ

АРГ включает в себя образцы от более чем 11 000 пациентов для 33 типов рака , и на сегодняшний день это самая большая коллекция опухолей. Данные образцы анализируются на наличие ключевых геномных и молекулярных особенностей. Сбор образцов АРГ закончился в 2013 году и по состоянию на апрель 2017 года ученые АРГ уже окончательно закончили секвенирование экзомов для всех типов опухолей и полногеномное секвенирование для более чем 1000 образцов раковых тканей. Более чем 2700 научных статей ссылаются на работы АРГ, доказывая огромную роль данного проекта в развитии представлений о раковых заболеваниях . Все данные АРГ доступны и могут быть использованы для публикаций без ограничений .

Результаты работы АРГ
Тип рака Количество проанализированных образцов Выявленные мутации
Острая миелоидная лейкемия 200 В 99,5 % случаев идентифицируется по меньшей мере одна несинонимическая мутация в каком-то гене из следующего списка: NPM1 (27%), гены опухолевого супрессора (15,5 %),

гены, связанные с метилированием ДНК (43,5 %), сигнальные гены (59%), гены, модифицирующие хроматин (30,5 %), гены миелоидного транскрипционного фактора (22 %), гены когезинового комплекса (13%) и сплайсосомные гены (13,5%) .

Адренокортикальная карцинома 92 Мутации генов PRKAR1A, RPL22, TERF2, CCNE1 и NF1. Также выявлена частая потеря большой части ДНК с последующим удвоением всего генома, увеличенная экспрессия TERT, уменьшение длины теломер и активация программ клеточного цикла .
Уротелиальная карцинома мочевого пузыря 412 Значимые рецидивирующие мутации в 32 генах, включая гены, участвующие в регуляции клеточного цикла, регуляции хроматина и киназных сигнальных путей. Идентифицированы периодические слияния FGFR3-TACC3 в рамке, а также экспрессия и интеграция некоторых вирусов (включая HPV16) .
Глиома головного мозга 2 степени 516 Мутации IDH и делеция 1p/19q сопровождаются мутациями в генах CIC, FUBP1, NOTCH1 и промоторе гена TERT, мутация IDH без делеции 1p/19q сопровождается мутациями в TP53 (94 %) и нактивацией ATRX (86 %), если мутации IDH нет, то геномные аберрации сходны с таковыми в глиобластоме .
Инвазивная карцинома молочной железы 1098 Соматические мутации трёх генов TP53, PIK3CA и GATA3 наблюдались в >10 % случаев, в некоторых случаях выявлены специфические мутации генов GATA3, PIK3CA и MAP3K1 . Также идентифицирована потеря гена E-cadherin и мутации генов PTEN, TBX3 и FOXA1 .
Рак шейки матки 307 Мутации генов SHKBP1, ERBB3, CASP8, HLA-A и TGFBR2. Также обнаружены амплификации в иммунных мишенях CD274/PD-L1 и PDCD1LG2/PD-L2. Наблюдалась интеграция вирусов HPV во всех случаях заражения HPV18 и в 76 % случаев заражения HPV16, сопровождаемая различными структурными аберрациями и повышенной экспрессией целевой ДНК. В HPV-негативных опухолях выявлены частые мутации генов KRAS, ARID1A и PTEN .
Холангиокарцинома 51 Мутации IDH, сопровождаемые низкой экспрессией модификаторов хроматина, повышенной экспрессией митохондриальных генов и увеличением числа копий митохондриальной ДНК .
Аденокарцинома толстой кишки 461 Мутации в генах APC, TP53, SMAD4, PIK3CA, KRAS, ARID1A, SOX9 и FAM123B/WTX, амплификация ERBB2, IGF2, слияние NAV2 и TCF7L1(компонент WNT сигнального пути), в 75 % случаев гиперметилирование и замалчивание MLH1 .
Рак пищевода 185 Частые геномные амплификации CCND1 и SOX2 и/или TP63 при плоскоклеточной карциноме, а амплификация ERBB2, VEGFA и GATA4 и/или GATA6 при аденокарциномах .
Мультиформная глиобластома 617 Мутации в EGFR, NF1, TP53, PlK3R1, PIK3CA, IDH1, PTEN, RB1, LZTR1 , мутации в генах-модификаторах хроматина в 40 % случаев .
Сквамозная клеточная карцинома головы и шеи 528 Преобладают мутации онкогена PIK3CA, потеря гена TRAF3 и амплификация гена клеточного цикла E2F1. В случаях опухолей, вызванных курением, наблюдаются мутации TP53, инактивация CDKN2A и амплификация 3q26 / 28 и 11q13 / 22. В ряде случаев определены мутации генов HRAS, PIK3CA, CASP8, NOTCH1 и TP53, а также мутации NSD1, генов ANUBA и FAT1 сигнального пути WNT и активации фактора окислительного стресса NFE2L2 . Также амплификация гена TP63 и повышенная экспрессия генов иммунитета и пролиферации .
Хромофобная карцинома почки 113 Мутация в промоторной области гена TERT, увеличение экспрессии этого гена .
Гипернефроидный рак 537 Мутации VHL , PBRM1, ARID1A, SMARCA4, мутации генов пути PI(3)K/AKT, изменения генов цикла Кребса, пентозофосфатного пути и генов транспортера глутамина, изменением метилирования промотора MiR-21 и GRB10 .
Папиллярный рак почки 291 Мутации MET или SETD2, замалчивание CDKN2A, слияния TFE3, повышенная экспрессия NRF2 – компонента ARE сигнального пути .
Гепатоцеллюлярная карцинома 377
Легочная аденокарцинома 585 Мутации RIT1, MGA, EGFR (чаще у женщин), RBM10 (чаще у мужчин), в 13 % случаев выявлены аберрации в NF1, MET, ERBB2 и RIT1 .
Сквамозно-клеточная карцинома легких 504 Мутации TP53, мутации в главном гене гистосовместимости HLA-A класса I, мутации в генах плоскоклеточной дифференциации, генах пути PI(3)K, а также мутации в генах NFE2L2, KEAP1, CDKN2A и RB1 , амплификация гена TP63, повышенная экспрессия генов иммунитета и пролиферации .
58
Мезотелиома 87
Серозная цистаденокарцинома яичника 608 Мутации в TP53 выявлены в 96 % изученных случаях; мутации в NF1, BRCA1, BRCA2, RB1 и CDK12, метилирование промоторов 168 генов и значительные аберрации копий 113 генов, также выявлено, что в примерно половине случаев повреждена система гомологичной рекомбинации .
Аденокарцинома поджелудочной железы 185
Феохромоцитома и параганглиома 179 Мутации генов CSDE1, HRAS, RET, EPAS1 и NF1, различные слияния генов MAML3, BRAF, NGFR и NF1 .
Аденокарцинома предстательной железы 500 Слияние генов ERG, ETV1/4 и FLI1 или мутации генов SPOP, FOXA1 и IDH1 выявлены в 74 % случаев, в 25 % случаях рака выявлены нарушения в PI3K или MAPK сигнальных путях, также наблюдается инактивация генов репарации ДНК в 19 % .
Аденокарцинома прямой кишки 172 Мутации в генах APC, TP53, SMAD4, PIK3CA, KRAS, ARID1A, SOX9 и FAM123B/WTX, амплификация ERBB2, IGF2, слияние NAV2 и TCF7L1(компонент WNT сигнального пути), в 75 % случаев гиперметилирование и замалчивание MLH1 .
Саркома 261
Кожная меланома 470 Мутации в BRAF, RAS, NF1, KIT .
Аденокарцинома желудка 443 Мутации гена PIK3CA, повышенный уровень метилирования ДНК, амплификация генов JAK2, CD274 и PDCD1LG2 .
Опухоли тестикулярных эмбриональных клеток 150
Тимома 124
Карцинома щитовидной железы 507 EIF1AX, PPM1D, CHEK2, а также различные слияния генов .
Карциносаркома матки 57 Мутации генов TP53, PTEN, PIK3CA, PPP2R1A, FBXW7 и KRAS .
Саркома эндометрия матки 560 Небольшое количество изменений числа копий или мутаций гена TP53, частые мутации в PTEN, CTNNB1 , PIK3CA, ARID1A, KRAS, ARID5B .
Увеальная меланома 80

Примечания

  1. (англ.) . The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017. 21 июля 2011 года.
  2. ↑ (англ.) . The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017. 15 апреля 2017 года.
  3. Weiss, Rick (2005-12-14). . The Washington Post (англ.) . из оригинала 6 марта 2017 . Дата обращения: 14 апреля 2017 .
  4. (англ.) . The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017. 3 декабря 2016 года.
  5. (англ.) . The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017. 24 ноября 2016 года.
  6. (англ.) . The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017. 15 апреля 2017 года.
  7. (англ.) . The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017. 14 апреля 2017 года.
  8. ↑ (англ.) . The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017. 14 апреля 2017 года.
  9. ↑ (англ.) . The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017. 14 апреля 2017 года.
  10. (англ.) . The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017. 14 апреля 2017 года.
  11. ↑ (англ.) . The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017. 22 января 2017 года.
  12. . tcga-data.nci.nih.gov. Дата обращения: 14 апреля 2017. 1 марта 2017 года.
  13. . tcga-data.nci.nih.gov. Дата обращения: 13 апреля 2017. 8 февраля 2017 года.
  14. (англ.) . The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 13 апреля 2017. 14 апреля 2017 года.
  15. (англ.) . The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017. 22 января 2017 года.
  16. (англ.) . The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017. 15 апреля 2017 года.
  17. . National Institutes of Health (NIH) (англ.) . 2015-09-28. из оригинала 5 сентября 2015 . Дата обращения: 14 апреля 2017 .
  18. (англ.) . The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017. 9 января 2017 года.
  19. Cancer Genome Atlas Research Network. (англ.) // Nature. — 2011-06-29. — Vol. 474 , iss. 7353 . — P. 609–615 . — ISSN . — doi : . 23 апреля 2017 года.
  20. . GenomeWeb (англ.) . из оригинала 25 апреля 2015 . Дата обращения: 17 апреля 2017 .
  21. ↑ (англ.) . portal.gdc.cancer.gov. Дата обращения: 14 апреля 2017. 18 июля 2017 года.
  22. (англ.) . The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 14 апреля 2017. 23 января 2017 года.
  23. (англ.) . The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 17 апреля 2017. 18 апреля 2017 года.
  24. (англ.) . The Cancer Genome Atlas - National Cancer Institute. Дата обращения: 13 апреля 2017. 13 апреля 2017 года.
  25. The Cancer Genome Atlas Research Network. (англ.) // New England Journal of Medicine. — 2013-05-30. — Vol. 368 , iss. 22 . — P. 2059–2074 . — ISSN . — doi : .
  26. Siyuan Zheng, Andrew D. Cherniack, Ninad Dewal, Richard A. Moffitt, Ludmila Danilova. (англ.) // Cancer Cell. — 2016-05-09. — Vol. 29 , iss. 5 . — P. 723–736 . — ISSN . — doi : . 24 апреля 2017 года.
  27. Cancer Genome Atlas Research Network. (англ.) // Nature. — 2014-03-20. — Vol. 507 , iss. 7492 . — P. 315–322 . — ISSN . — doi : . 23 апреля 2017 года.
  28. The Cancer Genome Atlas Research Network. (англ.) // New England Journal of Medicine. — 2015-06-25. — Vol. 372 , iss. 26 . — P. 2481–2498 . — ISSN . — doi : .
  29. Cancer Genome Atlas Network. (англ.) // Nature. — 2012-10-04. — Vol. 490 , iss. 7418 . — P. 61–70 . — ISSN . — doi : . 24 апреля 2017 года.
  30. Giovanni Ciriello, Michael L. Gatza, Andrew H. Beck, Matthew D. Wilkerson, Suhn K. Rhie. (англ.) // Cell. — 2015-10-08. — Vol. 163 , iss. 2 . — P. 506–519 . — ISSN . — doi : . 23 апреля 2017 года.
  31. The Cancer Genome Atlas Research Network. (англ.) // Nature. — 2017-03-16. — Vol. 543 , iss. 7645 . — P. 378–384 . — ISSN . — doi : . 30 марта 2017 года.
  32. Farshad Farshidfar, Siyuan Zheng, Marie-Claude Gingras, Yulia Newton, Juliann Shih. (англ.) // Cell Reports. — 2017-03-14. — Vol. 18 , iss. 11 . — P. 2780–2794 . — ISSN . — doi : . 24 апреля 2017 года.
  33. ↑ Cancer Genome Atlas Network. (англ.) // Nature. — 2012-07-18. — Vol. 487 , iss. 7407 . — P. 330–337 . — ISSN . — doi : . 23 апреля 2017 года.
  34. The Cancer Genome Atlas Research Network. (англ.) // Nature. — 2017-01-12. — Vol. 541 , iss. 7636 . — P. 169–175 . — ISSN . — doi : . 13 апреля 2017 года.
  35. Roger McLendon, Allan Friedman, Darrell Bigner, Erwin G. Van Meir, Daniel J. Brat. (англ.) // Nature. — 2008-10-23. — Vol. 455 , iss. 7216 . — P. 1061–1068 . — ISSN . — doi : . 11 апреля 2017 года.
  36. Cameron W. Brennan, Roel G. W. Verhaak, Aaron McKenna, Benito Campos, Houtan Noushmehr. (англ.) // Cell. — 2013-10-10. — Vol. 155 , iss. 2 . — P. 462–477 . — ISSN . — doi : . 23 апреля 2017 года.
  37. The Cancer Genome Atlas Network. (англ.) // Nature. — 2015-01-29. — Vol. 517 , iss. 7536 . — P. 576–582 . — ISSN . — doi : . 13 апреля 2017 года.
  38. ↑ Katherine A. Hoadley, Christina Yau, Denise M. Wolf, Andrew D. Cherniack, David Tamborero. (англ.) // Cell. — 2014-08-14. — Vol. 158 , iss. 4 . — P. 929–944 . — ISSN . — doi : . 23 апреля 2017 года.
  39. Caleb F. Davis, Christopher J. Ricketts, Min Wang, Lixing Yang, Andrew D. Cherniack. (англ.) // Cancer Cell. — 2014-09-08. — Vol. 26 , iss. 3 . — P. 319–330 . — ISSN . — doi : . 23 апреля 2017 года.
  40. The Cancer Genome Atlas Research Network. (англ.) // Nature. — 2013-07-04. — Vol. 499 , iss. 7456 . — P. 43–49 . — ISSN . — doi : . 14 апреля 2017 года.
  41. The Cancer Genome Atlas Research Network. (англ.) // New England Journal of Medicine. — 2016-01-14. — Vol. 374 , iss. 2 . — P. 135–145 . — ISSN . — doi : .
  42. Cancer Genome Atlas Research Network. (англ.) // Nature. — 2014-07-31. — Vol. 511 , iss. 7511 . — P. 543–550 . — ISSN . — doi : . 23 апреля 2017 года.
  43. The Cancer Genome Atlas Research Network. (англ.) // Nature. — 2012-09-27. — Vol. 489 , iss. 7417 . — P. 519–525 . — ISSN . — doi : . 23 марта 2017 года.
  44. The Cancer Genome Atlas Research Network. (англ.) // Nature. — 2011-06-30. — Vol. 474 , iss. 7353 . — P. 609–615 . — ISSN . — doi : . 4 мая 2017 года.
  45. Lauren Fishbein, Ignaty Leshchiner, Vonn Walter, Ludmila Danilova, A. Gordon Robertson. (англ.) // Cancer Cell. — 2017-02-13. — Vol. 31 , iss. 2 . — P. 181–193 . — ISSN . — doi : . 24 апреля 2017 года.
  46. Cancer Genome Atlas Research Network. (англ.) // Cell. — 2015-11-05. — Vol. 163 , iss. 4 . — P. 1011–1025 . — ISSN . — doi : . 23 апреля 2017 года.
  47. Cancer Genome Atlas Network. (англ.) // Cell. — 2015-06-18. — Vol. 161 , iss. 7 . — P. 1681–1696 . — ISSN . — doi : . 24 апреля 2017 года.
  48. Cancer Genome Atlas Research Network. (англ.) // Nature. — 2014-09-11. — Vol. 513 , iss. 7517 . — P. 202–209 . — ISSN . — doi : . 23 апреля 2017 года.
  49. Cancer Genome Atlas Research Network. (англ.) // Cell. — 2014-10-23. — Vol. 159 , iss. 3 . — P. 676–690 . — ISSN . — doi : . 23 апреля 2017 года.
  50. Andrew D. Cherniack, Hui Shen, Vonn Walter, Chip Stewart, Bradley A. Murray. (англ.) // Cancer Cell. — 2017-03-13. — Vol. 31 , iss. 3 . — P. 411–423 . — ISSN . — doi : . 23 апреля 2017 года.
  51. The Cancer Genome Atlas Research Network. (англ.) // Nature. — 2013-05-02. — Vol. 497 , iss. 7447 . — P. 67–73 . — ISSN . — doi : . 13 апреля 2017 года.


Источник —

isla
  • 2020-09-09
  • 1
  • Tags:

Same as Атлас ракового генома

The title for the last searches