Interested Article - Противотуберкулёзные препараты

elizabeth
  • 2020-10-08
  • 1

Противотуберкулёзные препараты — препараты, активные по отношению к палочке Ко́ха ( лат. Mycobactérium tuberculósis ) и другим возбудителям туберкулёза . Согласно международной анатомо-терапевтическо-химической классификации ( рус. АТХ , англ. ATC ), имеют код .

По активности противотуберкулёзные препараты подразделяют на три группы:

Большинство противотуберкулёзных препаратов оказывают бактериостатическое, а не бактерицидное действие. Препараты не оказывают воздействия на туберкулёзные микобактерии, находящиеся в инкапсулированных очагах казеоза и кавернах с выраженной фиброзной стенкой, так как казеоз и фиброзная ткань лишены кровеносных сосудов, по которым препараты могли бы проникнуть в очаги поражения.

Обновленный список применяемых противотуберкулезных препаратов

См также Лечение туберкулёза

История

В 1943 обнаружен стрептомицин , первый антибиотик группы аминогликозидов и первый, оказавшийся активным против туберкулёза. Был открыт вторым после пенициллина Зельманом Ваксманом , за что он получил Нобелевскую премию в 1952 году . После нескольких лет тестирования и доработки, в 1946 году стрептомицин начинает широко использоваться для борьбы с туберкулёзом и проказой.

Классификация противотуберкулёзных препаратов

В современной классификации противотуберкулёзные препараты принято разделять на два ряда в зависимости от переносимости и клинической эффективности.

Препараты первого ряда

основные, препараты для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительными микобактериями

Противотуберкулёзные препараты первого ряда
Название Медицинское
сокращение,
аббревиатура 		Код АТХ Группа
Стрептомицин S Стрептомицины


Рифампицин R Антибиотики
Рифабутин Rb


Рифапентин P


Изониазид H Гидразиды


Пиразинамид Z Прочие противотуберкулезные препараты
Этамбутол E


Препараты второго ряда

Резервные, препараты для лечения туберкулеза с МЛУ МБТ (микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью).

Противотуберкулёзные препараты второго ряда
Название Медицинское
сокращение,
аббревиатура 		Код АТХ Группа
Канамицин Km Антибиотики


Циклосерин Cs
Капреомицин Cm
Протионамид Pto


Этионамид Eto


Меропенем Mp Карбапенемы
Imp


Амикацин Am Прочие аминогликозиды


Спарфлоксацин Sfx Фторхинолоны


Левофлоксацин Lfx


Моксифлоксацин Mfx
Линезолид Lzd Другие антибактериальные препараты


Аминосалициловая кислота PAS Аминосалициловая кислота и ее производные
Теризидон Trd Прочие противотуберкулезные препараты


Бедаквилин Bq
Dlm
Tpp

Комбинированные препараты

Комбинированные противотуберкулёзные препараты
Название Код АТХ Торговое название
Изониазид + Рифампицин +/- [Пиридоксин] , Изо-Эремфат , ,
Изониазид+Этамбутол+/- [Пиридоксин] , ,
Изониазид + Пиразинамид + Рифампицин+/- [Пиридоксин] , ,
Изониазид + Пиразинамид + Рифампицин + Этамбутол +/- [Пиридоксин] , , , , , , ,

Классификация ВОЗ препаратов для лечения туберкулеза с устойчивостью МБТ к рифампицину и изониазиду (или только рифампицину)

ВОЗ рекомендует деление препаратов для лечения туберкулеза с устойчивостью МБТ к рифампицину и изониазиду (или только рифампицину на 3 группы в зависимости от соотношения их пользы и вреда:

Новые схемы

В 2017 году объединение TB Alliance сообщило об успешных испытаниях двух лекарственных схем лечения туберкулёза.

Схема BPaMZ состоит из бедаквилина , претоманида , моксифлоксацина и пиразинамида . Схема BPaMZ прошла испытания с участием 240 человек. BpaL состоит из бедаквилина , претоманида (PA-824) и линезолида . Из 69 пациентов с устойчивой формой в 40 случаях испытания новой схемы прошли успешно. В России бедаквилин выпускается под торговым названием Сиртуро .

Взаимодействие противотуберкулёзных препаратов

Номер 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Препарат H Z R E S C Of Cf Pt Et A Cp K PAS
1 H Изониазид 0,9
2 Z Пиразинамид 2,5
3 R Рифампицин
0,6
4 E Этамбутол 2
5 S Стрептомицин
2
6 C Циклосерин
1
7 Of Офлоксацин
0,8
8 Cf Ципрофлоксацин
9 Pt Протионамид
1
10 Et Этионамид
1
11 A Амикацин
12 Cp Капреомицин
13 K Канамицин
14 PAS Аминосалициловая
кислота (ПАСК)
12
Максимальная суточная доза, грамм
Ослабление действия, конкуренция
Усиливает действие
Синергизм
Несовместимость, антагонизм
Возрастает риск гепатотоксичности
Усиливается токсичность
Усиливает нейротоксичность
Замедляется выведение почками

Распределение препаратов по группам, рекомендуемых для применения в длительных режимах лечения МЛУ-ТБ а

Группы препаратов и этапы Препарат Аббревиатура
Группа A: включить все три препарата Левофлоксацин или моксифлоксацин Lfx

Mfx

Бедаквилин b,c Bdq
Линезолид d Lzd
Группа B: добавить один или оба препарата Клофазимин Cfz
Циклосерин или теризидон Cs

Trd

Группа C: добавить для укомплектования режима и в случае невозможности использовать препараты из групп A и B Этамбутол E
Деламанид e Dlm
Пиразинамид f Z
Имипенем-циластатин

или

Меропенем g

Ipm–Cln

Mpm

Амикацин

(или стрептомицин) h

Am

(S)

Этионамид

или

Протионамид i

Eto

Pto

Парааминосалициловая кислота i ПАСК

a Данная таблица предназначена для использования при разработке индивидуальных длительных режимов лечения МЛУ-ТБ (состав рекомендованного короткого режима лечения МЛУ-ТБ в основном стандартизирован; см. раздел 2 ). Препараты в группе С отсортированы по убыванию стандартной предпочтительности для применения с учетом прочих аспектов. В метаанализе ИДП за 2018 г., посвященном длительным режимам, отсутствовали пациенты, принимавшие тиоацетазон, а также присутствовало слишком мало пациентов, принимавших гатифлоксацин и высокодозный изониазид, для проведения полноценного анализа. Вынесение рекомендаций в отношении перхлозона, гамма-интерферона или сутезолида оказалось невозможным ввиду отсутствия в соответствующих исследованиях данных об итоговых результатах лечения пациентов (см. веб-приложение 5 ).

b Бедаквилин обычно принимается перорально в дозировке 400 мг один раз в сутки на протяжении первых 2 недель, а затем перорально в дозировке 200 мг три раза в неделю в течение 22 недель (общая продолжительность приема составляет 24 недели). По итогам многократного анализа постепенно появлявшихся новых данных ограничение на использование бедаквилина в зависимости от возраста пациента больше не применяется. В 2018 г. данных о безопасности и эффективности использования бедаквилина на протяжении более чем 6 месяцев оказалось недостаточно для анализа. Таким образом, применение бедаквилина на протяжении более чем 6 месяцев было включено в режим в соответствии с передовой практикой применения препаратов по незарегистрированным показаниям ( 65 ). ГРР 2019 г. получила новые фактические данные относительно профиля безопасности применения бедаквилина на протяжении более чем 6 месяцев, но в связи с ограниченным объемом и потенциальным остаточным искажением данных группа не смогла оценить воздействие продолжительного приема бедаквилина на эффективность лечения. В то же время имеющиеся фактические данные свидетельствуют о безопасности применения бедаквилина на протяжении срока, превышающего 6 месяцев, у пациентов, чье состояние было предметом регулярного и надлежащего мониторинга как на базовом этапе, так и в период последующего наблюдения. Прием бедаквилина в течение более чем 6 месяцев по-прежнему представляет собой прием по незарегистрированным показаниям, в связи с чем при подобных назначениях следует руководствоваться передовым опытом в этой области.

c Данных об одновременном применении бедаквилина и деламанида в 2018 г. оказалось недостаточно для анализа. В 2019 г. ГРР получила новые данные об одновременном использовании бедаквилина и деламанида. В отношении безопасности ГРР пришла к выводу о том, что эти данные не содержат каких-либо дополнительных сомнений в безопасности одновременного применения бедаквилина и деламанида. Оба препарата могут применяться одновременно у пациентов, для которых ограничено использование других вариантов лечения, при условии осуществления достаточного мониторинга лечения (включая исходное и последующее снятие ЭКГ и контроль баланса электролитов). ГРР проанализировала данные об эффективности одновременного применения бедаквилина и деламанида, но в связи с ограниченным объемом и потенциальным остаточным искажением данных не смогла вынести рекомендации относительно эффективности такого применения.

d Было обнаружено, что применение линезолида на протяжении не менее чем 6 месяцев повышает эффективность лечения, хотя использование этого препарата может быть ограниченным ввиду его токсичности. Анализ показал, что использование линезолида в течение всего срока лечения позволит оптимизировать его эффект (около 70% пациентов, по которым имелись данные, принимали линезолид на протяжении более чем 6 месяцев, а 30% – на протяжении 18 месяцев или всего курса лечения). Из субанализа ИДП оказалось невозможным вывести какие-либо прогностические признаки для пациентов, связанные с ранним прекращением приема линезолида.

e Данных о безопасности и эффективности использования деламанида на протяжении более чем 6 месяцев оказалось недостаточно для анализа. Применение деламанида подобным образом должно соответствовать передовой практике применения препаратов по незарегистрированным показаниям ( 65 ). По итогам многократного анализа постепенно появлявшихся новых данных ограничение на использование деламанида в зависимости от возраста пациента больше не применяется.

f Пиразинамид рассматривается как эффективный препарат только в том случае, если чувствительность к нему подтверждена результатами ТЛЧ.

g Каждую дозу имипенем-циластатина и меропенема применяют вместе с клавулановой кислотой, которая доступна только в препаратах в сочетании с амоксициллином. Амоксициллин-клавулановая кислота не считается дополнительным эффективным противотуберкулезным препаратом и не должна использоваться без имипенем-циластатина или меропенема.

h Амикацин и стрептомицин следует рассматривать только в том случае, если чувствительность к ним подтверждена результатами ТЛЧ и существует возможность обеспечить высококачественный аудиометрический контроль потери слуха. Стрептомицин следует рассматривать только в случае невозможности использования амикацина (т. е. если препарат недоступен или задокументирована устойчивость к нему) и если результаты ТЛЧ подтверждают чувствительность к нему (т. е. устойчивость к стрептомицину не обнаруживается с помощью молекулярных LPA для препаратов второго ряда, поэтому требуется фенотипическое ТЛЧ). Канамицин и капреомицин более не рекомендуются для использования в режимах лечения МЛУ-ТБ.

i Эти препараты продемонстрировали эффективность только в режимах без применения бедаквилина, линезолида, клофазимина или деламанида и поэтому могут быть предложены только при невозможности составления режима из других препаратов.

Другие препараты

В связи с высокой токсичностью противотуберкулёзных препаратов во фтизиатрии активно применяются гепатопротекторы .

При появлении симптомов лекарственной интоксикации производят полную или частичную отмену препаратов, детоксикацию и ацетилцистеином . После исчезновения симптомов химиотерапию продолжают. Для поддержания сердечной мышцы используют препараты, содержащие калий ( панангин ).

C целью профилактики периферической нейропатии и других побочных явлений со стороны нервной системы, применяют витамины группы B , глутаминовую кислоту и АТФ в виде натриевой соли .

Глюкокортикоиды в лечении туберкулёза применяют очень осторожно в связи с возможностью генерализации инфекции. Применяют в только на фоне химиотерапии .

С целью ускорения процессов заживления могут применяться такие препараты как , , , препараты алоэ и др.

Поиск новых методов лечения

Бедаквилин ( сиртуро ) — первый за последние 40 лет принципиально новый противотуберкулёзный препарат для лечения туберкулёза .

В 2000-х годах был обнаружен новый класс мишеней для блокирования — аминоацил-тРНК-синтетазы (АРСазы). Достоинством мишени является то, что бактериальные (прокариотные) АРСазы зачастую довольно сильно отличаются от эукариотных. Это позволяет применять блокаторы для лечения без блокировки аналогов в теле человека

В 2016 году были опубликованы результаты исследований, в которых предлагаются новые потенциальные лекарства для лечения туберкулёза, механизм действия которых основан на селективной деактивации фермента лейцил-тРНК-синтетазы (ЛРСазы) возбудителя туберкулёза.

Учёные из Института молекулярной биологии и генетики УАН (Киев, Украина) и Otava Ltd. (Вон, Онтарио, Канада) но основе более ранних исследований смогли построить трёхмерную модель ЛРСазы. Путём виртуального моделирования они смогли выделить из 100 000 разнообразных веществ те, которые наиболее вероятно смогут блокировать ЛРСазу M. tuberculosis. Тесты показали, что наиболее выраженными ингибирующими свойствами обладают шесть веществ из двух различных групп (4-{[4-(4-Bromo-phenyl)-thiazol-2-yl]hydrazonomethyl}-2-methoxy-6-nitro-phenol и 5-(2-Hydroxy-5-methylphenylamino)-6-methyl-2H-[1,2,4]triazin-3-one).

В 2018 появилось независимое подтверждение тому, что открытие команды Университета Манчестера оказалось эффективным, для морских свинок в Университете Рутгерса. Суть открытия состоит в модификации фактора вирулентности MptpB, что делает микобактерии «видимыми» для иммунной системы. Это первый открытый метод лечения, не базирующийся на антибиотиках. Клетки человека не содержат подобных молекул, поэтому вещество полностью безопасно для пациентов. В ближайшие годы учёные планируют приступить к клиническим испытаниям на людях.

PA-824 (претоманид) обладает активностью против Mycobacterium tuberculosis , при этом действует одновременно как ингибитор роста клеточной стенки (подобно изониазиду ), и как дыхательный яд (подобно цианидам ). Одобрен для применения в США (2019).

Побочные эффекты

Давно известно, что изониазид, амикацин, канамицин и другие препараты этих типов при длительном применении или превышении дозировки приводят к токсическому поражению слуховой ветви VIII пары черепно-мозговых нервов. Это проявляется в виде шума в ушах, снижению слуха.

Недавние исследования показали, что фторхинолоны пагубно влияют на митохондриальные ДНК. При длительном лечении это приводит к нарушению механизма синтеза АТФ и возникновению синдрома хронической усталости.

Циклосерин влияет на центральную нервную систему. Одним из самых серьезных побочных эффектов является изменение характера. [ источник не указан 1024 дня ]

Примечания

  1. . Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента . РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
  2. (недоступная ссылка)
  3. «Справочник по клинической хирургии» под редакцией проф. В. И. Стручкова, издательство «Медицина». Москва, 1967 г., 520 с.
  4. ↑ Воробьёва, Юлия (17.02.2017). . vesti.ru. из оригинала 18 февраля 2017 . Дата обращения: 18 февраля 2017 . {{ cite news }} : Проверьте значение даты: |date= ( справка )
  5. . Дата обращения: 18 февраля 2017. 19 февраля 2017 года.
  6. . Дата обращения: 18 февраля 2017. 19 февраля 2017 года.
  7. ↑ . www.who.int . Дата обращения: 10 мая 2023.
  8. . Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента . РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
  9. . Дата обращения: 27 мая 2016. 17 июня 2016 года.
  10. . Дата обращения: 27 мая 2016. 1 июля 2016 года.
  11. . Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента . РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
  12. . ABC News. Дата обращения: 31 декабря 2012. 4 января 2013 года.
  13. Григорий Молев. (27 декабря 2016). Дата обращения: 29 декабря 2016. 29 декабря 2016 года.
  14. ↑ Olga I. Gudzera, Andriy G. Golub, Volodymyr G. Bdzhola, Galyna P. Volynets, Sergiy S. Lukashov, Oksana P. Kovalenko, Ivan A. Kriklivyi, Anna D. Yaremchuk, Sergiy A. Starosyla, Sergiy M. Yarmoluk, Michail A. Tukalo. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. — 2016. — С. 1023–1031.
  15. ↑ Olga I. Gudzera, Andriy G. Golub, Volodymyr G. Bdzhola, Galyna P. Volynets, Oksana P. Kovalenko, Konstantin S. Boyarshin, Anna D. Yaremchuk, Mykola V. Protopopov, Sergiy M. Yarmoluk & Michail A. Tukalo. : [ 14 июня 2022 ] // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. — 2016. — С. 201–207.
  16. : [ 11 сентября 2018 ] // Journal of Medicinal Chemistry. — 2018. — 11 сентября.
  17. . 11.09.2018. из оригинала 11 сентября 2018 . Дата обращения: 11 сентября 2018 . {{ cite news }} : Проверьте значение даты: |date= ( справка )
  18. . Дата обращения: 6 апреля 2020. 17 мая 2018 года.
  19. . Дата обращения: 6 апреля 2020. 6 апреля 2020 года.
  20. . Дата обращения: 6 апреля 2020. 6 апреля 2020 года.

См. также

Ссылки

Источник —

elizabeth
  • 2020-10-08
  • 1
  • Tags:

Same as Противотуберкулёзные препараты

The title for the last searches