Interested Article - Фосфоинозитид-3-киназа

Фосфоинозитид-3-киназы , или фосфатидилинозитол-3-киназы ( КФ 2.7.1; англ. Phosphoinositide 3-kinases, PI 3-kinases, PI3Ks ) — семейство ферментов , фосфорилирующих фосфатидилинозитол в положении 3D инозитольного кольца. Являются ключевым элементом PI3K сигнального пути .

Фосфорилирование инозитольного кольца в положении 3D

Классы

Существует 3 класса фосфоинозитид-3-киназ, которые отличаются по структурной организации, субстратной специфичности и функциям в клетке.

Класс I

Фосфоинозитид-3-киназы класса I изучены наиболее полно. Главной особенностью киназ этого класса является то, что каждая киназа представляет собой гетеродимер, состоящий из одной регуляторной и одной каталитической субъединиц. Класс I можно подразделить на подклассы IA и IB в зависимости от типа этих субъединиц.

Киназы подкласса IA состоят из одной регуляторной субъединицы, которая может быть представлена 5 изоформами ( p85α , p55α , p50α , p85β или p55γ ) и одной каталитической субъединицы, имеющей 3 изоформы ( p110α , p110β или p110δ ). Регуляторные белки p85α , p55α и p50α являются продуктами альтернативного сплайсинга мРНК одного гена PIK3R1 , а субъединицы p85β или p55γ — продуктами двух других генов PIK3R2 и PIK3R3 . Из регуляторных белков наиболее распространён p85α . Регуляторные субъединицы содержат SH2 и SH3 домены, которые отвечают за взаимодействие с фосфорилированным тирозином тирозинкиназного (ТРК) рецептора. Каждая каталитическая субъединица является продуктом своего собственного гена (гены PIK3CA , PIK3CB и PIK3CD соответственно отвечают за синтез субъединиц p110α , p110β и p110δ ). Изоформы p110α и p110β вырабатываются в большинстве клеток организма, а изоформа p110δ встречается главным образом в лейкоцитах и важна в адаптивном иммунитете . Киназы подкласса IA могут активироваться как рецепторами, ассоциированными с G-белками , так и рецепторными тирозинкиназами .

Фосфоинозитид-3-киназы подкласса IB также являются димерными комплексами и состоят из регуляторного белка p101 или p84 и связанной с ним каталитической субъединицы p110γ . Также как изоформа p110δ , p110γ экспрессируется в основном в лейкоцитах . Киназы подкласса IB активируются рецепторами, ассоциированными с G-белками (GPCR) .

Киназы класса I в основном катализируют образование фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата из фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата.

Классы II и III

Фосфоинозитид-3-киназы классов II и III отличаются от класса 1 по их структуре и функции. Киназы класса II состоят из 3 каталитических изоформ C2α , C2β и C2γ , но не имеют регуляторных субъединиц. Они катализируют образование фосфатидилинозитол-3-фосфата из фосфатидилинозитола, а также фосфатидилинозитол-3,4-дифосфата из фосфатидилинозитол-4-фосфата. Изоформы C2α и C2β экспрессируются всеми клетками организма, а изоформа C2γ — только клетками печени . Особенностью этого класса является также отсутствие C-концевого домена, отвечающего за связывание кальция , поэтому они связывают липид кальций-независимым образом.

Фосфоинозитид-3-киназа класса 3 также катализируют образование фосфатидилинозитол-3-фосфата из фосфатидилинозитола, но существуют в гетеродимерной форме из каталитической субъединицы Vps34 и регуляторного белка p150 . Этот класс в основном участвует во внутриклеточном транспорте белков и везикул .

Ингибиторы

Фосфоинозитид-3-киназный путь является одним из универсальных сигнальных путей, характерных для большинства клеток человека. Он контролирует такие процессы, как: апоптоз , рост и пролиферация клеток, метаболизм . Гиперактивация фосфоинозитид-3-киназного пути в большинстве случаев приводит к развитию онкологических патологий. В этой связи, фосфоинозитид-3-киназы вызывают повышенный интерес как объекты противораковой терапии. Среди ингибиторов фосфоинозитид-3-киназ на данный момент можно выделить следующие перспективные препараты:

Примечания

↑ McCubrey J. A., Steelman L. S., Chappell W. H., Abrams S. L., Montalto G., Cervello M., Nicoletti F., Fagone P., Malaponte G., Mazzarino M. C., Candido S., Libra M., Bäsecke J., Mijatovic S., Maksimovic-Ivanic D., Milella M., Tafuri A., Cocco L., Evangelisti C., Chiarini F., Martelli A. M. // Oncotarget. — 2012. — Т. 3 , вып. 9 . — С. 954—987 . — . 25 мая 2021 года.
Hawkins P. T., Anderson K. E., Davidson K., Stephens L. R. Signalling through Class I PI3Ks in mammalian cells // Biochem. Soc. Trans.. — 2006. — Т. 34 , вып. Pt 5 . — С. 647—662 . — doi : . — .

Ссылки

Vanhaesebroeck B., Leevers S., Ahmadi K., Timms J., Katso R., Driscoll P., Woscholski R., Parker P., Waterfield M. Synthesis and function of 3-phosphorylated inositol lipids (англ.) // (англ.) ( : journal. — Vol. 70 . — P. 535—602 . — doi : . — .

[McCubrey2012-1] McCubrey J. A., Steelman L. S., Chappell W. H., Abrams S. L., Montalto G., Cervello M., Nicoletti F., Fagone P., Malaponte G., Mazzarino M. C., Candido S., Libra M., Bäsecke J., Mijatovic S., Maksimovic-Ivanic D., Milella M., Tafuri A., Cocco L., Evangelisti C., Chiarini F., Martelli A. M. // Oncotarget. — 2012. — Т. 3 , вып. 9 . — С. 954—987 . — . 25 мая 2021 года.

[Hawkins-2] Hawkins P. T., Anderson K. E., Davidson K., Stephens L. R. Signalling through Class I PI3Ks in mammalian cells // Biochem. Soc. Trans.. — 2006. — Т. 34 , вып. Pt 5 . — С. 647—662 . — doi : . — .