Interested Article - LRP1

ainsleigh
  • 2020-03-27
  • 1

Белок 1, подобный рецептору липопротеинов низкой плотности , или рецептор для α2-микроглобулина , или рецептор аполипопротеина E ( англ. Low density lipoprotein receptor-related protein 1 ( LRP1 ); alpha-2-macroglobulin receptor (A2MR), apolipoprotein E receptor ( APOER ) , CD369) — мембранный белок семейства рецепторов липопротеинов низкой плотности , участвующий в рецептор-опосредованном эндоцитозе . Продукт гена человека LRP1 LRP1 является сигнальным белком, играющим роль во многих биологических процессах, включая метаболизм липопротеинов , клеточная подвижность и в таких патологиях, как нейродегенеративные заболевания, атеросклероз и рак

Структура

Ген LRP1 кодирует белок-предшественник с молекулярной массой 600 кДа, который под действием внутриклеточной протеазы фурина расщепляется в транс-отделе аппарата Гольджи на две цепи: альфа-цепь 515 кДа (внеклеточный белок) и бета-цепь 85 кДа ( цитоплазматический белок), которые остаются ассоциированы друг с другом нековалентными связями . Как все белки семейства рецепторов липопротеинов низкой плотности LRP1 содержит цистеин-богатые повторы комплементного типа, EGF -повторы, бета-пропеллерный домен и цитоплазматический домен . Большой внеклеточный домен LRP1α, или альфа-цепь, содержит лиганд-связывающие домены, пронумерованные от I до IV, которые включают 2, 8, 10 и 11 цистеиновых повторов, соответственно . Эти повторы связывают белки внеклеточного матрикса, факторы роста, протеазы, комплексы протеазных ингибиторов и другие белки липопротеинового метаболизма . Из 4 лиганд-связывающих доменов домены II и IV отвечают за связывание большинства лигандов LRP1 . EGF-повторы и β-пропеллерные домены обеспечивают высвобождение лигандов при понижении pH , происходящем в эндосомах , при этом β-пропеллер сдвигает освободившийся лиганд . Трансмембранный домен (LRP1β), или β-цепь белка, содержит 100 аминокислот цитоплазматического C-конца. Цитоплазменный мотив NPxY играет роль в эндоцитозе и передаче сигнала .

Функции

Белок LRP1 экспрессирован практически во всех тканях. Наиболее высокий уровень рецептора находится в гладкомышечных клетках, гепатоцитах и нейронах . LRP1 играет роль во внутриклеточной передаче сигнала и эндоцитозе, которые вовлечены во множество биологических процессов: липидный и липопротеиновый метаболизм, деградация протеаз, регулирование рецептора тромбоцитарного фактора роста , созревание и рециркулирование интегринов , регулирование сосудистого тонуса, регулирование проницаемости гемато-энцефалического барьера , клеточная пролиферация, клеточная миграция, воспаление и апоптоз . Он также играет роль в развитии нейродегенеративных заболеваний, атеросклероза и рака .

В основном LRP1 участвует в регулировании активности белков за счёт связывания лиганда как ко-рецептор вместе с трансмембранными или адаптерными белками, такими как плазмин , с последующей деградацией лиганда в лизосомах . В липопротеиновом метаболизме LRP1 связывает аполипопротеин E , что стимулирует сигнальный путь, который вызывает повышение уровня внутриклеточного cAMP , увеличивает активность протеинкиназы A и ингибирует миграцию гладкомышечных клеток. В целом это приводит к протекции против сосудистых заболеваний . В то время как мембрано-связанный LRP1 обеспечивает очистку от протеаз и ингибиторов, протеолитическое отщепление эктодомена высвобождает LRP1, который, наоборот, конкурирует с мембранным LRP1, что приводит к задержке нормальной функции белка . В процесс отщепления внеклеточного домена LRP1 вовлечены несколько шеддаз , включая ADAM10 , , ADAM17 и . . LRP1 постоянно эндоцитируется с мембраны и вновь рециркулирует на клеточную мембрану .

Хотя роль LRP1 в апоптозе менее изучена, известно, что это требует связывания LRP1 с tPA , что приводит к сигнальному каскаду ERK1/2 и приводит к повышенной клеточной выживаемости .

Роль в патологии

Болезнь Альцгеймера

Нормальное функционирование нейронов требует холестерина . Холестерин доставляется к нейронам апоЕ -содержащими липопротеинами, которые связываются с рецепторами LRP1, экспрессированными на нейронах. Предполагается, что одной из причин болезни Альцгеймера может быть снижение LRP1, опосредованное метаболизмом APP , что в конечном итоге приводит к снижению нейронального холестерина и увеличению бета-амилоида (Aβ) .

LRP1 также играет роль в эффективном клиренсе Aβ из мозга через гемато-энцефалический барьер . Известно, что экспрессия LRP1 снижается в эндотелиальных клетках в процессе старения как у человека, так и у животных . Механизм клиренса модулируется полиморфизмом апоE, причём наличие изоформы апоE4 приводит к пониженному трансцитозу Aβ в моделях гемато-энцефалического барьера . Кроме этого, сниженный клиренс Aβ может возникать из-за усиленного отщепления эктодомена LRP1 шеддазами, что также замедляет клиренс Aβ .

Сердечно-сосудистые заболевания

LRP1 играет роль в нескольких процессах, связанных с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Атеросклероз — основная причина таких сердечно-сосудистых заболеваний, как инсульт и инфаркт миокарда . В печени LRP1 играет важную роль в удалении из кровотока атерогенных липопротеинов, таких как ремнанты хиломикрон и ЛПОНП, и других проатерогенных компонентов . LRP1 играет также холестерин-независимую роль в атеросклерозе путём модулирования активности и клеточной локализации PDGFR-β в гладко-мышечных клетках . Наконец, LRP1 в макрофагах модулирует внеклеточный матрикс и воспалительный ответ, что имеет важное значение в прогрессировании атеросклероза .

Взаимодействия

См. также

Литература

  • Li Z., Dai J., Zheng H., Liu B., Caudill M. An integrated view of the roles and mechanisms of heat shock protein gp96-peptide complex in eliciting immune response (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2002. — March ( vol. 7 ). — P. d731—51 . — doi : . — .
  • van der Geer P. Phosphorylation of LRP1: regulation of transport and signal transduction (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2002. — May ( vol. 12 , no. 4 ). — P. 160—165 . — doi : . — .
  • May P., Herz J. LDL receptor-related proteins in neurodevelopment (неопр.) // Traffic. — 2003. — May ( т. 4 , № 5 ). — С. 291—301 . — doi : . — .
  • Llorente-Cortés V., Badimon L. LDL receptor-related protein and the vascular wall: implications for atherothrombosis (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — March ( vol. 25 , no. 3 ). — P. 497—504 . — doi : . — .
  • Huang S.S., Huang J.S. TGF-beta control of cell proliferation (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — October ( vol. 96 , no. 3 ). — P. 447—462 . — doi : . — .
  • Lillis A.P., Mikhailenko I., Strickland D.K. Beyond endocytosis: LRP function in cell migration, proliferation and vascular permeability (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — August ( vol. 3 , no. 8 ). — P. 1884—1893 . — doi : . — .

Примечания

  1. ↑ - Ensembl , May 2017
  2. ↑ - Ensembl , May 2017
  3. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. Herz J., Hamann U., Rogne S., Myklebost O., Gausepohl H., Stanley K.K. Surface location and high affinity for calcium of a 500-kd liver membrane protein closely related to the LDL-receptor suggest a physiological role as lipoprotein receptor (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1988. — December ( vol. 7 , no. 13 ). — P. 4119—4127 . — . — PMC .
  6. Myklebost O., Arheden K., Rogne S., Geurts van Kessel A., Mandahl N., Herz J., Stanley K., Heim S., Mitelman F. The gene for the human putative apoE receptor is on chromosome 12 in the segment q13-14 (англ.) // Genomics : journal. — Academic Press , 1989. — July ( vol. 5 , no. 1 ). — P. 65—9 . — doi : . — .
  7. ↑ . 14 декабря 2018 года.
  8. ↑ Etique N., Verzeaux L., Dedieu S., Emonard H. LRP-1: a checkpoint for the extracellular matrix proteolysis (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2013. — Vol. 2013 . — P. 152163 . — doi : . — . — PMC .
  9. ↑ Lillis A.P., Mikhailenko I., Strickland D.K. Beyond endocytosis: LRP function in cell migration, proliferation and vascular permeability (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2005. — August ( vol. 3 , no. 8 ). — P. 1884—1893 . — doi : . — .
  10. ↑ Roy A., Coum A., Marinescu V.D., Põlajeva J., Smits A., Nelander S., Uhrbom L., Westermark B., Forsberg-Nilsson K., Pontén F., Tchougounova E. Glioma-derived plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) regulates the recruitment of LRP1 positive mast cells (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2015. — June ( vol. 6 ). — P. 23647—23661 . — doi : . — . — PMC .
  11. ↑ Kang H.S., Kim J., Lee H.J., Kwon B.M., Lee D.K., Hong S.H. LRP1-dependent pepsin clearance induced by 2'-hydroxycinnamaldehyde attenuates breast cancer cell invasion (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2014. — August ( vol. 53 ). — P. 15—23 . — doi : . — .
  12. Shackleton, B.; Crawford, F.; Bachmeier, C. Inhibition of ADAM10 promotes the clearance of Aβ across the BBB by reducing LRP1 ectodomain shedding (англ.) // Fluids and barriers of the CNS : journal. — 2016. — 8 August ( vol. 13 , no. 1 ). — P. 14 . — ISSN . — doi : . — . — PMC .
  13. ↑ Selvais, Charlotte; D'Auria, Ludovic; Tyteca, Donatienne; Perrot, Gwenn; Lemoine, Pascale; Troeberg, Linda; Dedieu, Stéphane; Noël, Agnès; Nagase, Hideaki. Cell cholesterol modulates metalloproteinase-dependent shedding of low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP-1) and clearance function (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2017. — 31 March ( vol. 25 , no. 8 ). — P. 2770—2781 . — ISSN . — doi : . — . — PMC .
  14. Liu, Qiang; Zhang, Juan; Tran, Hien; Verbeek, Marcel M.; Reiss, Karina; Estus, Steven; Bu, Guojun. LRP1 shedding in human brain: roles of ADAM10 and ADAM17 (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2009. — 16 April ( vol. 4 ). — P. 17 . — ISSN . — doi : . — . — PMC .
  15. Hu K., Lin L., Tan X., Yang J., Bu G., Mars W.M., Liu Y. tPA protects renal interstitial fibroblasts and myofibroblasts from apoptosis (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2008. — March ( vol. 19 , no. 3 ). — P. 503—514 . — doi : . — . — PMC .
  16. Liu Q., Zerbinatti C.V., Zhang J., Hoe H.S., Wang B., Cole S.L., Herz J., Muglia L., Bu G. Amyloid precursor protein regulates brain apolipoprotein E and cholesterol metabolism through lipoprotein receptor LRP1 (англ.) // (англ.) ( : journal. — Cell Press , 2007. — October ( vol. 56 , no. 1 ). — P. 66—78 . — doi : . — . — PMC .
  17. Deane, R; Bell, RD; Sagare, A; Zlokovic, B.V. Clearance of amyloid-β peptide across the blood-brain barrier: Implication for therapies in Alzheimer’s disease (англ.) // CNS & neurological disorders drug targets : journal. — 2017. — 31 March ( vol. 8 , no. 1 ). — P. 16—30 . — ISSN . — . — PMC .
  18. Storck, Steffen E.; Meister, Sabrina; Nahrath, Julius; Meißner, Julius N.; Schubert, Nils; Spiezio, Alessandro Di; Baches, Sandra; Vandenbroucke, Roosmarijn E.; Bouter, Yvonne. (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2016. — 4 January ( vol. 126 , no. 1 ). — P. 123—136 . — ISSN . — doi : . — . — PMC . 15 декабря 2018 года.
  19. Kang, D. E.; Pietrzik, C. U.; Baum, L.; Chevallier, N.; Merriam, D. E.; Kounnas, M. Z.; Wagner, S. L.; Troncoso, J. C.; Kawas, C. H. Modulation of amyloid beta-protein clearance and Alzheimer's disease susceptibility by the LDL receptor-related protein pathway (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — 1 November ( vol. 106 , no. 9 ). — P. 1159—1166 . — ISSN . — doi : . — . — PMC .
  20. Shibata, M.; Yamada, S.; Kumar, S. R.; Calero, M.; Bading, J.; Frangione, B.; Holtzman, D. M.; Miller, C. A.; Strickland, D. K. Clearance of Alzheimer's amyloid-ss(1-40) peptide from brain by LDL receptor-related protein-1 at the blood-brain barrier (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2000. — 1 December ( vol. 106 , no. 12 ). — P. 1489—1499 . — ISSN . — doi : . — . — PMC .
  21. Bachmeier, Corbin; Paris, Daniel; Beaulieu-Abdelahad, David; Mouzon, Benoit; Mullan, Michael; Crawford, Fiona. A multifaceted role for apoE in the clearance of beta-amyloid across the blood-brain barrier (англ.) // Neuro-Degenerative Diseases : journal. — 2013. — 1 January ( vol. 11 , no. 1 ). — P. 13—21 . — ISSN . — doi : . — .
  22. Bachmeier, Corbin; Shackleton, Ben; Ojo, Joseph; Paris, Daniel; Mullan, Michael; Crawford, Fiona. Apolipoprotein E isoform-specific effects on lipoprotein receptor processing (англ.) // Neuromolecular medicine : journal. — 2017. — 31 March ( vol. 16 , no. 4 ). — P. 686—696 . — ISSN . — doi : . — . — PMC .
  23. Gordts P.L., Reekmans S., Lauwers A., Van Dongen A., Verbeek L., Roebroek A.J. Inactivation of the LRP1 intracellular NPxYxxL motif in LDLR-deficient mice enhances postprandial dyslipidemia and atherosclerosis (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2009. — September ( vol. 29 , no. 9 ). — P. 1258—1264 . — doi : . — .
  24. Rohlmann A., Gotthardt M., Hammer R.E., Herz J. Inducible inactivation of hepatic LRP gene by cre-mediated recombination confirms role of LRP in clearance of chylomicron remnants (англ.) // (англ.) ( : journal. — 1998. — February ( vol. 101 , no. 3 ). — P. 689—695 . — doi : . — . — PMC .
  25. Boucher P., Gotthardt M., Li W.P., Anderson R.G., Herz J. LRP: role in vascular wall integrity and protection from atherosclerosis (англ.) // Science : journal. — 2003. — April ( vol. 300 , no. 5617 ). — P. 329—332 . — doi : . — Bibcode : . — .
  26. Boucher P., Li W.P., Matz R.L., Takayama Y., Auwerx J., Anderson R.G., Herz J. LRP1 functions as an atheroprotective integrator of TGFbeta and PDFG signals in the vascular wall: implications for Marfan syndrome (англ.) // PLOS ONE : journal. — 2007. — Vol. 2 , no. 5 . — P. e448 . — doi : . — Bibcode : . — . — PMC . публикация в открытом доступе
  27. Yancey P.G., Ding Y., Fan D., Blakemore J.L., Zhang Y., Ding L., Zhang J., Linton M.F., Fazio S. Low-density lipoprotein receptor-related protein 1 prevents early atherosclerosis by limiting lesional apoptosis and inflammatory Ly-6Chigh monocytosis: evidence that the effects are not apolipoprotein E dependent (англ.) // (англ.) ( : journal. — (англ.) ( , 2011. — July ( vol. 124 , no. 4 ). — P. 454—464 . — doi : . — . — PMC .
  28. Overton C.D., Yancey P.G., Major A.S., Linton M.F., Fazio S. Deletion of macrophage LDL receptor-related protein increases atherogenesis in the mouse (англ.) // (англ.) ( : journal. — 2007. — March ( vol. 100 , no. 5 ). — P. 670—677 . — doi : . — .
Источник —

ainsleigh
  • 2020-03-27
  • 1
  • Tags:

Same as LRP1

The title for the last searches