Interested Article - CTLA-4

Гликопротеин цитотоксических T-лимфоцитов 4 , также CTLA4 , или CTLA-4 ( англ. cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 ; CD152) — мембранный белок , клеточный рецептор суперсемейства иммуноглобулинов , функционирующий как одна из контрольных точек иммунного ответа («чекпойнт»), ингибируя иммунную реакцию . CTLA4 постоянно экспрессирован на регуляторных Т-лимфоцитах , в то время как его экспрессия на T-лимфоцитах повышается только в случае активации последних, что особенно важно при развитии рака . CTLA4 действует как выключатель, когда он связан с CD80 или CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток . Продукт гена человека CTLA4 или гена мыши Ctla4 .

История

CTLA-4 был впервые описан в 1991 году как второй рецептор для T-лимфоцитарного костимулирующего лиганда B7 . В течение нескольких лет публиковались противоречивые данные, описывающие функцию CTLA-4 . В 1995 году две лаборатории одновременно обнаружили, что CTLA-4 функционирует как отрицательный регулятор активации T-лимфоцитов .

Функции

CTLA4 — член суперсемейства иммуноглобулинов , который представлен на поверхности Т-хелперов и передают ингибирующий сигнал на Т-лимфоциты . CTLA4 гомологичен Т-лимфоцитарному ко-стимулирующему белку CD28 и оба белка способны связываться с CD80 (B7-1) и CD86 (B7-2) на антигенпрезентирующих клетках . CTLA4 связывается с CD80 и CD86 с более высокой аффинностью , чем CD28 и потому способен превалировать над последним в связывании с их лигандами. CTLA4 передаёт ингибирующий сигнал на Т-лимфоциты , в то время как CD28 передаёт стимулирующий сигнал . CTLA4 также представлен на регуляторных Т-лимфоцитах и участвует в их ингибирующей роли. Стимуляция Т-лимфоцитов Т-клеточным рецептором или CD28 приводит к повышению экспрессии CTLA4 .

Механизм действия CTLA4 на Т-клетки остаётся до конца не ясным. Биохимические исследования предполагают, что CTLA-4 рекрутирует фосфатазу к Т-клеточному рецептору, что приводит к заглушению сигнала . В более поздних исследованиях было предположено, что in vivo CTLA4 связывает и удаляет B7-1 и B7-2 с мембраны антигенпредставляющих клеток, что предотвращает их активацию рецептором CD28 .

CTLA4 также модулирует клеточную подвижность и/или перенос сигнала на фосфоинозитид-3-киназу .

Структура

CTLA4 включает внеклеточный иммунноглобулиновый домен V-типа, трансмембранный домен и цитоплазматический участок. Альтернативный сплайсинг приводит к образованию нескольких изофром белка. Мембраносвязанная форма белка функционирует как димер , связанный дисульфидной связью, в то время как растворимый белок является мономером. Внутриклеточный домен белка похож на таковой активирующего рецептора CD28 : он не обладает каталитической активностью и содержит мотив YVKM, который способен связываться с фосфоинозитид-3-киназой , фосфатазой 2 ( PP2A ) и , а также пролин-обогащённый мотив, который связывается с белками, содержащими домен SH3 .

Примечания

  1. - Ensembl , May 2017
  2. - Ensembl , May 2017
  3. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. . vmede.org. Дата обращения: 20 ноября 2018. 15 октября 2018 года. (рус.)
  6. Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (December 2017). "De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting". The Lancet. Oncology . 18 (12): e731—e741. doi : . PMID .
  7. Dariavach P, Mattéi MG, Golstein P, Lefranc MP (December 1988). "Human Ig superfamily CTLA-4 gene: chromosomal localization and identity of protein sequence between murine and human CTLA-4 cytoplasmic domains". European Journal of Immunology . 18 (12): 1901—5. doi : . PMID .
  8. Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, Golstein P (1987). "A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4". Nature . 328 (6127): 267—70. Bibcode : . doi : . PMID .
  9. Bashyam H (2007). . J Exp Med . 204 (6): 1243. doi : . PMC . PMID .
  10. Pardoll DM (December 2012). . Nature Immunology . 13 (12): 1129—32. doi : . PMC . PMID .
  11. Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP, et al. (November 1995). "Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4". Science . 270 (5238): 985—8. Bibcode : . doi : . JSTOR . PMID .
  12. Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH (November 1995). (PDF) . Immunity . 3 (5): 541—7. doi : . PMID .
  13. Krummel MF, Allison JP (August 1995). . The Journal of Experimental Medicine . 182 (2): 459—65. doi : . PMC . PMID .
  14. Walunas TL, Bakker CY, Bluestone JA (June 1996). . The Journal of Experimental Medicine . 183 (6): 2541—50. doi : . PMC . PMID .
  15. Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, et al. (August 1994). "CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation". Immunity . 1 (5): 405—13. doi : . PMID .
  16. Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP (April 1992). "CD28-mediated signalling co-stimulates murine T cells and prevents induction of anergy in T-cell clones". Nature . 356 (6370): 607—9. Bibcode : . doi : . PMID .
  17. Magistrelli G, Jeannin P, Herbault N, Benoit De Coignac A, Gauchat JF, Bonnefoy JY, Delneste Y (November 1999). "A soluble form of CTLA-4 generated by alternative splicing is expressed by nonstimulated human T cells". European Journal of Immunology . 29 (11): 3596—602. doi : . PMID .
  18. Lee KM, Chuang E, Griffin M, Khattri R, Hong DK, Zhang W, et al. (December 1998). . Science . 282 (5397): 2263—6. Bibcode : . doi : . PMID .
  19. Qureshi OS, Zheng Y, Nakamura K, Attridge K, Manzotti C, Schmidt EM, et al. (April 2011). . Science . 332 (6029): 600—3. Bibcode : . doi : . PMC . PMID .
  20. Knieke K, Lingel H, Chamaon K, Brunner-Weinzierl MC (2012). . PLOS ONE . 7 (3): e31391. Bibcode : . doi : . PMC . PMID . {{ cite journal }} : Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) ( ссылка )

Литература

  • Liossis SN, Sfikakis PP, Tsokos GC (August 1998). . Immunologic Research . 18 (1): 27—39. doi : . PMID .
  • Role of the B7-CD28/CTLA-4 pathway in autoimmune disease // Signal Transduction Pathways in Autoimmunity. — 2002. — Vol. 5. — P. 113–30. — ISBN 978-3-8055-7308-5 . — doi : .
  • Alizadeh M, Babron MC, Birebent B, Matsuda F, Quelvennec E, Liblau R, et al. (July 2003). . Annals of Neurology . 54 (1): 119—22. doi : . PMID .
  • Chistiakov DA, Turakulov RI (August 2003). . Journal of Molecular Endocrinology . 31 (1): 21—36. doi : . PMID .
  • Vaidya B, Pearce S (May 2004). . European Journal of Endocrinology . 150 (5): 619—26. doi : . PMID .
  • Brand O, Gough S, Heward J (October 2005). "HLA , CTLA-4 and PTPN22 : the shared genetic master-key to autoimmunity?". Expert Reviews in Molecular Medicine . 7 (23): 1—15. doi : . PMID .
  • Kavvoura FK, Akamizu T, Awata T, Ban Y, Chistiakov DA, Frydecka I, et al. (August 2007). . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 92 (8): 3162—70. doi : . PMID .
Источник —

Same as CTLA-4