Interested Article - LAG3

ashanti
  • 2021-03-04
  • 1

LAG3 ( англ. Lymphocyte-activation gene 3; CD223 ) — мембранный белок суперсемейства иммуноглобулинов , продукт гена человека LAG3 . Белок LAG3 был открыт в 1990 году . Обладет многочисленными биологическими эффектами на функции T-лимфоцитов . LAG3 — рецептор иммунного чек-пойнта, поэтому является мишенью многих агентов, разрабатываемых фармацевтическими компаниями в качестве потенциальных лекарств против рака и аутоиммунных заболеваний. В виде свободной растворимой форме сам по себе является противораковым препаратом .

Ген

Ген LAG3 содержит 8 экзонов . Нуклеотидная последовательность, организация экзонов и интронов и хромосомная локализация указывает на его близость с геном CD4 . У человека ген LAG3 расположен вблизи CD4 на 12-й хромосоме (12p13) и на 20 % идентичен с последним

Белок

Белок LAG3 принадлежит обширному суперсемейству иммуноглобулинов (Ig). Состоит из 503 аминокислот , содержит 4 внеклеточных иммуноглобулино-подобных домена, обозначаемых с D1 по D4. При описании белка в 1990 году у него было обнаружено ок. 70 % гомологии с белком LAG3 мыши . Белок человека также на 78 % гомологичен белку свиньи .

Тканевая экспрессия

LAG3 экспрессирован на активированных T-клетках , естественных киллерах , B-лимфоцитах и плазмоцитоидных дендритных клетках .

Функции

Основным лигандом для рецептора LAG3 является белок главного комплекса гистосовместимости класса II МНС-II , к которому рецептор обладает более высокой аффинностью, чем CD4 . Белок отрицательно регулирует клеточную пролиферацию, активацию и гомеостаз T-клеток аналогично с CTLA-4 и PD-1 . Играет роль в супрессивной активности регуляторных Т-клеток .

Другим независимым от системы MHC-II лигандом рецептора является печёночный белок .

LAG3 участвует в поддержании CD8 + -T-клеток в толерогенном статусе и действует вместе с PD-1, помогая установить потерю CD8 во время хронической вирусной инфекции .

LAG3 также играет роль в созревании и активации дендритных клеток .

В терапии

В клинической фармацевтике исопльзуются три подхода, связанных с рецептором LAG3 :

  • Антитела к LAG3 применяются для снятия инибирования («тормозов») противоракового иммунного ответа . К таким антителам относится релатлимаб (relatlimab), моноклональное антитело к LAG3 , проходящее клинические испытания . Ряд аналогичных антител находится в стадии доклинической разработки . LAG-3 может быть более эффективным чек-поинтом, чем CTLA-4 или PD-1 , поскольку антитела к последним двум белкам способны только активировать T-хелперы , но не влияют на регуляторные Т-клетки , в то время как анти-LAG-3 антитела-антагонисты могут как активировать T-хелперы (за счёт блокирования ингибирующего сигнала на активированных LAG-3 + клетках), так и ингибировать индуцированную антиген-специфичную супрессивную активность регуляторных Т-клеток . Кроме этого, комбинаторная терапия может включать антитела к LAG3 с антителами к CTLA-4 или PD-1 .
  • Антитела-агонисты к LAG3 могут применяться для блокировки иммунного ответа. К агентам, использующим этот подход, относится GSK2831781, проходящий клинические испытания для лечения аутоиммунного заболевания псориаза .

Примечания

  1. ↑ - Ensembl , May 2017
  2. ↑ - Ensembl , May 2017
  3. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ↑ .
  6. ↑ Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, Roman-Roman S, Genevee C, Viegas-Pequignot E, Hercend T (May 1990). . The Journal of Experimental Medicine . 171 (5): 1393—405. doi : . PMC . PMID .
  7. Mason D, André P, Bensussan A, Buckley C, Civin C, Clark E, de Haas M, Goyert S, Hadam M, Hart D, Horejsí V, Meuer S, Morrissey J, Schwartz-Albiez R, Shaw S, Simmons D, Uguccioni M, van der Schoot E, Vivier E, Zola H (Nov 2001). "CD antigens 2001". Journal of Leukocyte Biology . 70 (5): 685—90. PMID .
  8. ↑ Syn, Nicholas L; Teng, Michele W L; Mok, Tony S K; Soo, Ross A (December 2017). "De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting". The Lancet Oncology (англ.) . 18 (12): e731—e741. doi : . PMID .
  9. ↑ Grosso JF, Kelleher CC, Harris TJ, Maris CH, Hipkiss EL, De Marzo A, Anders R, Netto G, Getnet D, Bruno TC, Goldberg MV, Pardoll DM, Drake CG (Nov 2007). . The Journal of Clinical Investigation . 117 (11): 3383—92. doi : . PMC . PMID .
  10. Kim SS, Kim SH, Kang HS, Chung HY, Choi I, Cheon YP, Lee KH, Lee DM, Park J, Lee SY, Chun T (Jan 2010). "Molecular cloning and expression analysis of pig lymphocyte activation gene-3 (LAG-3; CD223)". Veterinary Immunology and Immunopathology . 133 (1): 72—9. doi : . PMID .
  11. Huard B, Gaulard P, Faure F, Hercend T, Triebel F (January 1, 1994). . Immunogenetics . 39 (3): 213—7. doi : . PMID . S2CID .
  12. Kisielow M, Kisielow J, Capoferri-Sollami G, Karjalainen K (Jul 2005). . European Journal of Immunology . 35 (7): 2081—8. doi : . PMID . S2CID .
  13. Workman CJ, Wang Y, El Kasmi KC, Pardoll DM, Murray PJ, Drake CG, Vignali DA (Feb 2009). . Journal of Immunology . 182 (4): 1885—91. doi : . PMC . PMID .
  14. Huard B, Prigent P, Tournier M, Bruniquel D, Triebel F (Sep 1995). "CD4/major histocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4- and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)-Ig fusion proteins". European Journal of Immunology . 25 (9): 2718—21. doi : . PMID . S2CID .
  15. Workman CJ, Vignali DA (Apr 2003). . European Journal of Immunology . 33 (4): 970—9. doi : . PMID . S2CID .
  16. Workman CJ, Cauley LS, Kim IJ, Blackman MA, Woodland DL, Vignali DA (May 2004). . Journal of Immunology . 172 (9): 5450—5. doi : . PMID .
  17. Huang CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, Marson AL, Zhou G, Hipkiss EL, Ravi S, Kowalski J, Levitsky HI, Powell JD, Pardoll DM, Drake CG, Vignali DA (Oct 2004). . Immunity . 21 (4): 503—13. doi : . PMID .
  18. Wang J, Sanmamed MF, Datar I, Su TT, Ji L, Sun J, Chen L, Chen Y, Zhu G, Yin W, Zheng L, Zhou T, Badri T, Yao S, Zhu S, Boto A, Sznol M, Melero I, Vignali DA, Schalper K, Chen L (Jan 2019). . Cell . 176 (1—2): 334—47. doi : . PMC . PMID .
  19. Blackburn SD, Shin H, Haining WN, Zou T, Workman CJ, Polley A, Betts MR, Freeman GJ, Vignali DA, Wherry EJ (Jan 2009). . Nature Immunology . 10 (1): 29—37. doi : . PMC . PMID .
  20. Andreae S, Piras F, Burdin N, Triebel F (Apr 2002). . Journal of Immunology . 168 (8): 3874—80. doi : . PMID .
  21. . www.immutep.com . Дата обращения: 9 декабря 2019. 9 декабря 2019 года.
  22. Avice M; Sarfati M; Triebel F; Delespesse G; Demeure CE. (March 1, 1999). . J. Immunol . 162 (5): 2748—53. PMID .
  23. ↑ Clinical trial number for "An Investigational Immuno-therapy Study of Relatlimab Plus Nivolumab Compared to Various Standard-of-Care Therapies in Previously Treated Participants With Recurrent, Advanced or Metastatic Gastric Cancer or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma" at
  24. . Tesaro web site . Дата обращения: 4 марта 2021. 7 ноября 2016 года.
  25. . Immutep LAG-3. Дата обращения: 1 июля 2015. Архивировано из 1 июля 2015 года.
  26. . Дата обращения: 4 марта 2021. 10 апреля 2021 года.

Литература

  • Triebel F (Dec 2003). "LAG-3: a regulator of T-cell and DC responses and its use in therapeutic vaccination". Trends in Immunology . 24 (12): 619—22. doi : . PMID .
  • Baixeras E, Huard B, Miossec C, Jitsukawa S, Martin M, Hercend T, Auffray C, Triebel F, Piatier-Tonneau D (Aug 1992). . The Journal of Experimental Medicine . 176 (2): 327—37. doi : . PMC . PMID .
  • Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, Roman-Roman S, Genevee C, Viegas-Pequignot E, Hercend T (May 1990). . The Journal of Experimental Medicine . 171 (5): 1393—405. doi : . PMC . PMID .
  • Blum MD, Wong GT, Higgins KM, Sunshine MJ, Lacy E (May 1993). . The Journal of Experimental Medicine . 177 (5): 1343—58. doi : . PMC . PMID .
  • Huard B, Mastrangeli R, Prigent P, Bruniquel D, Donini S, El-Tayar N, Maigret B, Dréano M, Triebel F (May 1997). . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 94 (11): 5744—9. Bibcode : . doi : . PMC . PMID .
  • Bruniquel D, Borie N, Triebel F (1998). "Genomic organization of the human LAG-3/CD4 locus". Immunogenetics . 47 (1): 96—8. doi : . PMID . S2CID .
  • Bruniquel D, Borie N, Hannier S, Triebel F (Jul 1998). "Regulation of expression of the human lymphocyte activation gene-3 (LAG-3) molecule, a ligand for MHC class II". Immunogenetics . 48 (2): 116—24. doi : . PMID . S2CID .
  • Hannier S, Tournier M, Bismuth G, Triebel F (Oct 1998). "CD3/TCR complex-associated lymphocyte activation gene-3 molecules inhibit CD3/TCR signaling". Journal of Immunology . 161 (8): 4058—65. PMID .
  • Hannier S, Triebel F (Nov 1999). . International Immunology . 11 (11): 1745—52. doi : . PMID .
  • Iouzalen N, Andreae S, Hannier S, Triebel F (Oct 2001). "LAP, a lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)-associated protein that binds to a repeated EP motif in the intracellular region of LAG-3, may participate in the down-regulation of the CD3/TCR activation pathway". European Journal of Immunology . 31 (10): 2885—91. doi : . PMID .
  • Andreae S, Piras F, Burdin N, Triebel F (Apr 2002). . Journal of Immunology . 168 (8): 3874—80. doi : . PMID .
  • Andreae S, Buisson S, Triebel F (Sep 2003). . Blood . 102 (6): 2130—7. doi : . PMID .
  • Cai XF, Tao Z, Yan ZQ, Yang SL, Gong Y (Apr 2003). "Molecular cloning, characterisation and tissue-specific expression of human LAG3, a member of the novel Lag1 protein family". DNA Sequence . 14 (2): 79—86. doi : . PMID . S2CID .
  • Gandhi MK, Lambley E, Duraiswamy J, Dua U, Smith C, Elliott S, Gill D, Marlton P, Seymour J, Khanna R (Oct 2006). . Blood . 108 (7): 2280—9. doi : . PMID .
  • Lundmark F, Harbo HF, Celius EG, Saarela J, Datta P, Oturai A, Lindgren CM, Masterman T, Salter H, Hillert J (Nov 2006). "Association analysis of the LAG3 and CD4 genes in multiple sclerosis in two independent populations". Journal of Neuroimmunology . 180 (1—2): 193—8. doi : . PMID . S2CID .
Источник —

ashanti
  • 2021-03-04
  • 1
  • Tags:

Same as LAG3

The title for the last searches